Angiogenesis ist der physiologische Prozess, der mit dem Wachstum des neuen Geäders von vorher existierenden Behältern verbunden ist. Obwohl es etwas Debatte über die Fachsprache gegeben hat, ist vasculogenesis der Begriff, der für die spontane Blutgefäß-Bildung gebraucht ist, und intussusception ist der Begriff für die Bildung des neuen Geäders durch das Aufspalten von vorhandenen.

Angiogenesis ist ein normaler und lebenswichtiger Prozess im Wachstum und Entwicklung, sowie in der Wunde-Heilung und im Körnen-Gewebe. Jedoch ist es auch ein grundsätzlicher Schritt im Übergang von Geschwülsten von einem schlafenden Staat bis einen bösartigen, zum Gebrauch von angiogenesis Hemmstoffen führend. Die Identifizierung eines angiogenic diffusionsfähigen Faktors ist auf Geschwülste zurückzuführen gewesen wurde am Anfang von Greenblatt und Shubik 1968 gemacht.

Typen

Sprießender angiogenesis

Sprießender angiogenesis war die erste identifizierte Form von angiogenesis. Es kommt in mehreren gut charakterisierten Stufen vor. Erstens aktivieren biologische Signale bekannt als angiogenic Wachstumsfaktoren Empfänger-Gegenwart auf der endothelial Zellgegenwart im vorher existierenden Geäder. Zweitens beginnen die aktivierten endothelial Zellen, genannte Enzyme zu veröffentlichen, macht Spaß pro-, die die Kellermembran erniedrigen, um endothelial Zellen zu erlauben, den ursprünglichen (elternteil)-Behälter-Wänden zu entfliehen. Die endothelial Zellen wuchern dann in die Umgebungsmatrix und bilden feste Spross-Verbindungsgrenzen-Behälter. Als sich Sprosse zur Quelle des angiogenic Stimulus ausstrecken, endothelial Zellen wandern im Tandem, mit Festkleben-Molekülen, der Entsprechung von Zellhaken ab, hat integrins genannt. Diese Sprosse bilden dann Schleifen, um ein flügges Behälter-Lumen zu werden, weil Zellen zur Seite von angiogenesis abwandern. Das Sprießen kommt an einer Rate von mehreren Millimetern pro Tag vor, und ermöglicht neuen Behältern, über Lücken im vasculature zu wachsen. Es ist davon deutlich verschieden, angiogenesis jedoch zu spalten, weil es völlig neue Behälter im Vergleich mit dem Aufspalten vorhandener Behälter bildet.

Intussusceptive angiogenesis

Intussusception, auch bekannt als sich angiogenesis aufspaltend, wurde zuerst in Neugeborenenratten beobachtet. In diesem Typ der Behälter-Bildung streckt sich die kapillare Wand ins Lumen aus, um einen einzelnen Behälter in zwei zu spalten. Es gibt vier Phasen von intussusceptive angiogenesis. Erstens gründen die zwei gegenüberliegenden kapillaren Wände eine Zone des Kontakts. Zweitens werden die endothelial Zellverbindungspunkte reorganisiert, und der Behälter wird bilayer perforiert, um Wachstumsfaktoren und Zellen zu erlauben, ins Lumen einzudringen. Drittens wird ein Kern zwischen den zwei neuen Behältern an der Zone des Kontakts gebildet, der mit pericytes und myofibroblasts gefüllt wird. Diese Zellen beginnen, collagen Fasern in den Kern zu legen, um eine extracellular Matrix für das Wachstum des Behälter-Lumen zur Verfügung zu stellen. Schließlich wird der Kern ohne Modifizierungen zur grundlegenden Struktur mit Fleisch versehen. Intussusception ist wichtig, weil es eine Reorganisation von vorhandenen Zellen ist. Es erlaubt eine riesengroße Zunahme in der Zahl von Haargefäßen ohne eine entsprechende Zunahme in der Zahl von endothelial Zellen. Das ist in der embryonischen Entwicklung besonders wichtig, weil es nicht genug Mittel gibt, einen reichen microvasculature mit neuen Zellen jedes Mal zu schaffen, wenn sich ein neuer Behälter entwickelt.

Moderne Begriffe von angiogenesis

Außer der Unterscheidung zwischen "Sprießen angiogenesis" und "Intussusceptive angiogenesis" dort besteht die heute allgemeinere Unterscheidung zwischen den folgenden Typen von angiogenesis:

Vasculogenesis - Bildung von Gefäßstrukturen vom Zirkulieren oder den endothelial Geweberesidentstammzellen (angioblasts), die in de novo endothelial Zellen wuchern. Diese Form bezieht sich besonders auf die Embryonalentwicklung des Gefäßsystems.

Angiogenesis - Bildung von dünn ummauerten endothelium-linierten Strukturen mit der glatten Muskelmuskelwand und pericytes (fibrocytes). Diese Form spielt eine wichtige Rolle während der erwachsenen Lebensdauer, auch als "Reparatur-Mechanismus" von beschädigten Geweben.

Arteriogenesis - Bildung des mittelgroßen Geäders, das tunica Medien plus adventitia besitzt.

Weil es sich herausgestellt hat, dass sogar diese Unterscheidung nicht eine scharfe ist, heute ganz häufig wird der Begriff "angiogenesis" gebraucht, alle verschiedenen Typen und Modifizierungen des arteriellen Behälter-Wachstums zusammenfassend.

• Rubanyi, G.M. (Hrsg.): Angiogenesis in der Gesundheit und Krankheit. M.Dekker, Inc., New York - Basel, 2000
• Raizada, M.K. Paton, J.F.R. Kasparov, S., Katovich, M.J. (Hrsg.): Kardiovaskulärer genomics. Humana Presse, Totowa, N.J. 2005
• Kornowski, R., Epstein, S.E. Leon, M.B. (Hrsg.).: Handbuch von myocardial revascularization und angiogenesis. Martin Dunitz Ltd., London, 2000
• Stegmann, Behälter von T.J.: New für das Herz. Angiogenesis als Behandlung von New für Ischämische Herzkrankheit: Die Geschichte seiner Entdeckung und Entwicklung. Henderson, Nevada: CardioVascular BioTherapeutics Inc., 2004
• Laham, R.J. Baim, D.S.: Angiogenesis und direkter myocardial revascularization. Humana Presse, Totowa, New Jersey, 2005

Angiogenesis als ein therapeutisches Ziel

Angiogenesis kann ein Ziel sein, um Krankheiten zu bekämpfen, die entweder durch schlechten vascularisation oder durch anomalen vasculature charakterisiert sind. Die Anwendung spezifischer Zusammensetzungen, die hemmen oder die Entwicklung des neuen Geäders im Körper veranlassen können, kann helfen, solche Krankheiten zu bekämpfen. Die Anwesenheit des Geäders, wo es niemanden geben sollte, kann die mechanischen Eigenschaften eines Gewebes betreffen, die Wahrscheinlichkeit des Misserfolgs vergrößernd. Die Abwesenheit des Geäders in einer Reparatur oder sonst metabolisch aktivem Gewebe kann Reparatur oder andere wesentliche Funktionen hemmen. Mehrere Krankheiten, wie ischemic chronische Wunden, sind das Ergebnis des Misserfolgs oder der ungenügenden Blutgefäß-Bildung und können durch eine lokale Vergrößerung des Geäders behandelt werden, so neue Nährstoffe zur Seite bringend, Reparatur erleichternd. Andere Krankheiten, solcher, wie altersverbunden, macular Entartung, können durch eine lokale Vergrößerung des Geäders geschaffen werden, normale physiologische Prozesse störend.

Die moderne klinische Anwendung des Grundsatzes von angiogenesis kann in zwei Hauptgebiete geteilt werden: Anti-Angiogenic-Therapien, die angiogenic Forschung mit, und pro-angiogenic Therapien begonnen hat. Wohingegen anti-angiogenic Therapien verwendet werden, um mit Krebs und Bösartigkeit zu kämpfen, die einen Überfluss an Sauerstoff verlangt und Nährstoffe, um, pro-angiogenic Therapien zu wuchern, als Optionen erforscht werden, kardiovaskuläre Krankheiten, die Todesursache Nummer ein in der Westwelt zu behandeln. Eine der ersten Anwendungen von pro-angiogenic Methoden in Menschen war eine deutsche Probe mit fibroblast Wachstumsfaktor 1 (FGF-1) für die Behandlung der Kranzarterie-Krankheit. Die klinische Forschung in therapeutischem angiogenesis ist für eine Vielfalt von atherosclerotic Krankheiten, wie ischämische Herzkrankheit, peripherische arterielle Krankheit, Wunde-Heilungsunordnungen usw. andauernd.

Außerdem bezüglich des Mechanismus der Handlung, pro-angiogenic Methoden kann in drei Hauptkategorien unterschieden werden: Gentherapie, Gene von Interesse für die Erweiterung oder Hemmung ins Visier nehmend; Protein-Therapie, die in erster Linie angiogenic Wachstumsfaktoren wie FGF-1 oder endothelial Gefäßwachstumsfaktor, VEGF manipuliert; und zellbasierte Therapien, die die Implantation von spezifischen Zelltypen einschließen.

Es gibt noch ernste, ungelöste mit der Gentherapie verbundene Probleme. Schwierigkeiten schließen wirksame Integration der therapeutischen Gene ins Genom von Zielzellen ein, die Gefahr einer unerwünschten geschützten Antwort, potenzieller Giftigkeit, immunogenicity, entzündlicher Antworten und oncogenesis reduzierend, der mit den Virenvektoren verbunden ist, die in Einpflanzen-Genen und der bloßen Kompliziertheit der genetischen Basis von angiogenesis verwendet sind. Die meistens vorkommenden Unordnungen in Menschen, wie Herzkrankheit, hoher Blutdruck, Zuckerkrankheit und Alzheimerkrankheit, werden am wahrscheinlichsten durch die vereinigten Effekten von Schwankungen in vielen Genen, und so verursacht, das Einspritzen eines einzelnen Gens kann in solchen Krankheiten nicht bedeutsam vorteilhaft sein.

Im Gegensatz, pro-angiogenic Protein-Therapie-Gebrauch bestimmte, genau strukturierte Proteine, mit vorher definierten optimalen Dosen des individuellen Proteins für Krankheitsstaaten, und mit wohl bekannten biologischen Effekten. Andererseits ist ein Hindernis der Protein-Therapie die Weise der Übergabe. Mündliche, intravenöse, intraarterielle oder intramuskuläre Wege der Protein-Regierung sind immer so nicht wirksam, wie das therapeutische Protein metabolized oder geklärt sein kann, bevor es ins Zielgewebe eingehen kann. Zellbasierte pro-angiogenic Therapien sind noch frühe Stufen der Forschung, mit vielen geöffneten Fragen bezüglich bester Zelltypen und Dosierungen, um zu verwenden.

Mechanische Anregung

Die mechanische Anregung von angiogenesis wird nicht gut charakterisiert. Es gibt einen bedeutenden Betrag der Meinungsverschiedenheit hinsichtlich bloßer Betonung, die Haargefäßen folgt, um angiogenesis zu verursachen, obwohl aktuelle Kenntnisse darauf hinweisen, dass vergrößerte Muskelzusammenziehungen angiogenesis vergrößern können. Das kann wegen einer Zunahme in der Produktion von Stickstoffoxyd während der Übung sein. Stickstoffoxyd läuft auf vasodilation des Geäders hinaus.

Chemische Anregung

Die chemische Anregung von angiogenesis wird durch verschiedene angiogenic Proteine einschließlich mehrerer Wachstumsfaktoren durchgeführt.

Übersicht

FGF

Die Familie des Fibroblast-Wachstumsfaktors (FGF) mit seinen Prototyp-Mitgliedern FGF-1 (acidic FGF) und FGF-2 (grundlegender FGF) besteht zum Datum von mindestens 22 bekannten Mitgliedern. Die meisten sind einzelne Kette peptides 16-18 kDa und zeigen hohe Sympathie zu heparin und heparan Sulfat. Im Allgemeinen stimulieren FGFs eine Vielfalt von Zellfunktionen durch die Schwergängigkeit zu Zelloberflächen-FGF-Empfängern in Gegenwart von heparin proteoglycans. Die FGF-Empfänger-Familie wird aus sieben Mitgliedern zusammengesetzt, und alle Empfänger-Proteine sind Empfänger der einzelnen Kette tyrosine kinases, die aktiviert durch autophosphorylation werden, der durch einen Mechanismus des FGF-vermittelten Empfängers dimerization veranlasst ist. Empfänger-Aktivierung verursacht ein Signal transduction Kaskade, die zu Genaktivierung und verschiedenen biologischen Antworten, einschließlich der Zellunterscheidung, Proliferation und Matrixauflösung führt, so einen Prozess der mitogenic Tätigkeit beginnend, die für das Wachstum von endothelial Zellen, fibroblasts, und glatten Muskelzellen kritisch ist.

FGF-1, der unter allen 22 Mitgliedern der FGF Familie einzigartig ist, kann zu allen sieben FGF-Empfänger-Subtypen binden, es das am breitesten handelnde Mitglied der FGF Familie machend, und ein starker mitogen für die verschiedenen Zelltypen musste eine angiogenic Antwort in beschädigten (hypoxic) Geweben besteigen, wo upregulation von FGF-Empfängern vorkommt. FGF-1 stimuliert die Proliferation und Unterscheidung aller Zelltypen, die notwendig sind, für einen arteriellen Behälter, einschließlich endothelial Zellen und glatter Muskelzellen zu bauen; diese Tatsache unterscheidet FGF-1 von anderen pro-angiogenic Wachstumsfaktoren wie endothelial Gefäßwachstumsfaktor (VEGF), der in erster Linie die Bildung von neuen Haargefäßen steuert.

Bis jetzt (2007) sind drei menschliche klinische Proben mit FGF-1 erfolgreich vollendet worden, in dem das angiogenic Protein direkt in den beschädigten Herzmuskel eingespritzt wurde. Außerdem ist eine zusätzliche menschliche FGF-1 Probe vollendet worden, um Wunde zu fördern, die in Diabetikern mit chronischen Wunden heilt.

Außer FGF-1 ist eine der wichtigsten Funktionen des fibroblast Wachstumsfaktors 2 (FGF-2 oder bFGF) die Promotion der endothelial Zellproliferation und die physische Organisation von endothelial Zellen in einer Tube ähnliche Strukturen, so angiogenesis fördernd. FGF-2 ist ein stärkerer angiogenic Faktor als VEGF oder PDGF (Thrombozyt-abgeleiteter Wachstumsfaktor); jedoch ist es weniger stark als FGF-1. Sowie stimulierendes Blutgefäß-Wachstum, aFGF (FGF-1) und bFGF (FGF-2) sind wichtige Spieler in der Wunde-Heilung. Sie stimulieren die Proliferation von fibroblasts und endothelial Zellen, die angiogenesis und sich entwickelndes Körnen-Gewebe verursachen; beides Zunahme-Blut liefert und füllt einen Wunde-Raum/Höhle früh im Wunde heilenden Prozess voll.

VEGF

Endothelial Gefäßwachstumsfaktor (VEGF) ist demonstriert worden, um ein Hauptmitwirkender zu angiogenesis zu sein, die Zahl von Haargefäßen in einem gegebenen Netz steigernd. Die Initiale in Vitro-Studien hat demonstriert, dass Rinderhaargefäß endothelial Zellen wuchern und Zeichen von Tube-Strukturen auf die Anregung durch VEGF und bFGF zeigen wird, obwohl die Ergebnisse mit VEGF ausgesprochener waren. Upregulation von VEGF ist ein Hauptbestandteil der physiologischen Antwort auf die Übung, und, wie man verdächtigt, ist seine Rolle in angiogenesis eine mögliche Behandlung in Gefäßverletzungen. In Vitro-Studien demonstrieren klar, dass VEGF ein starker Anreger von angiogenesis ist, weil, in Gegenwart von diesem Wachstumsfaktor, endothelial Zellen gepanzert hat, wird wuchern und abwandern, schließlich Tube-Strukturen bildend, die Haargefäßen ähneln.

VEGF verursacht eine massive Signalkaskade in endothelial Zellen. Die Schwergängigkeit zum VEGF Empfänger 2 (VEGFR-2) fängt einen tyrosine kinase an, Kaskade Zeichen gebend, die die Produktion von Faktoren stimuliert, die verschiedenartig Behälter-Durchdringbarkeit (eNOS stimulieren, NICHT erzeugend), Proliferation/Überleben (bFGF), Wanderung (ICAMs/VCAMs/MMPs) und schließlich Unterscheidung ins reife Geäder. Mechanisch ist VEGF upregulated mit Muskelzusammenziehungen infolge des vergrößerten Blutflusses zu betroffenen Gebieten. Der vergrößerte Fluss verursacht auch eine große Zunahme in der mRNA Produktion von VEGF Empfängern 1 und 2. Die Zunahme in Empfänger-Produktionsmittel-Muskelzusammenziehungen konnte upregulation der Signalkaskade in Zusammenhang mit angiogenesis verursachen. Als ein Teil des angiogenic, der Kaskade Zeichen gibt, wird NICHT weit betrachtet, ein Hauptmitwirkender zur angiogenic Antwort zu sein, weil Hemmung dessen NICHT bedeutsam die Effekten von angiogenic Wachstumsfaktoren reduziert. Jedoch hemmt Hemmung NICHT während der Übung angiogenesis nicht, anzeigend, dass es andere an der angiogenic Antwort beteiligte Faktoren gibt.

Angiopoietins

Die angiopoietins, Ang1 und Ang2, sind für die Bildung des reifen Geäders erforderlich, wie demonstriert, durch die Maus schlagen Studien heraus. Ang1 und Ang2 sind Protein-Wachstumsfaktoren, die durch die Schwergängigkeit ihrer Empfänger, Bindung 1 und Bindung 2 handeln; während das etwas umstritten ist, scheint es, dass Zellsignale größtenteils durch die Bindung 2 übersandt werden; obwohl einige Papiere physiologische Nachrichtenübermittlung über die Bindung 1 ebenso zeigen. Diese Empfänger sind tyrosine kinases. So können sie Zelle beginnen, die signalisiert, wenn ligand verbindliche Ursachen ein dimerization, der phosphorylation auf dem Schlüssel tyrosines beginnt.

MMP

Ein anderer Hauptmitwirkender zu angiogenesis ist Matrix metalloproteinase (MMP). MMPs helfen, die Proteine zu erniedrigen, die die Behälter-Wände fest halten. Dieser proteolysis erlaubt den endothelial Zellen, in die zwischenräumliche Matrix, wie gesehen, im Sprießen angiogenesis zu flüchten. Die Hemmung von MMPs verhindert die Bildung von neuen Haargefäßen. Diese Enzyme werden während des Behälter-Bildungsprozesses hoch geregelt, weil die Zerstörung der extracellular Matrix die Integrität des microvasculature vermindern würde.

DII4

Einem Delta ähnlicher ligand 4 (DII4) ist ein kürzlich entdecktes Protein mit einer wichtigen negativen Durchführungswirkung auf angiogenesis. Dll4 ist ein transmembrane ligand für die Kerbe-Familie von Empfängern.

Chemische Hemmung

Hemmstoff von Angiogenesis kann endogen sein oder von der Außenseite als Rauschgift oder ein diätetischer Bestandteil kommen.

Anwendungen

Geschwulst angiogenesis

Krebs-Zellen sind Zellen, die ihre Fähigkeit verloren haben, sich auf eine kontrollierte Mode zu teilen. Eine Geschwulst besteht aus einer Bevölkerung des schnellen Teilens und Wachsens von Krebs-Zellen. Veränderungen kommen schnell innerhalb der Bevölkerung zu. Diese Veränderungen (Schwankung) erlauben den Krebs-Zellen (oder Subbevölkerungen von Krebs-Zellen innerhalb einer Geschwulst), Rauschgift-Widerstand und Flucht-Therapie zu entwickeln. Geschwülste können außer einer bestimmten Größe, allgemein 1-2 Mm, wegen eines Mangels an Sauerstoff und anderen wesentlichen Nährstoffen nicht wachsen.

Geschwülste veranlassen Blutgefäß-Wachstum (angiogenesis) durch das Absondern verschiedener Wachstumsfaktoren (z.B. VEGF). Wachstumsfaktoren wie bFGF und VEGF können kapillares Wachstum in die Geschwulst veranlassen, die einige Forscher vermuten, dass Versorgung Nährstoffe verlangt hat, Geschwulst-Vergrößerung berücksichtigend. 2007 wurde es entdeckt, dass krebsbefallene Zellen aufhören, das anti-VEGF Enzym PKG zu erzeugen. In normalen Zellen (aber nicht in krebsbefallenen) beschränkt PKG anscheinend Beta-catenin, das angiogenesis bittet. Andere Kliniker glauben, dass angiogenesis wirklich als ein überflüssiger Pfad dient, die biologischen verborgenen Endprodukte durch das schnelle Teilen von Krebs-Zellen wegnehmend. In jedem Fall ist angiogenesis ein notwendiger und erforderlicher Schritt für den Übergang von einer kleinen harmlosen Traube von Zellen, häufig gesagt, über die Größe des Metallballs am Ende eines Kugelschreibers zu einer großen Geschwulst zu sein. Angiogenesis ist auch für die Ausbreitung einer Geschwulst oder Metastase erforderlich. Einzelne Krebs-Zellen können sich von einer feststehenden festen Geschwulst losreißen, ins Blutgefäß eingehen, und zu einer entfernten Seite getragen werden, wo sie implant können und das Wachstum einer sekundären Geschwulst beginnen. Beweise weisen jetzt darauf hin, dass das Blutgefäß in einer gegebenen festen Geschwulst tatsächlich Mosaikbehälter sein kann, die aus endothelial Zellen und Geschwulst-Zellen zusammengesetzt sind. Dieser mosaicity berücksichtigt wesentlichen Ausfall von Geschwulst-Zellen in den vasculature, vielleicht zum Äußeren von zirkulierenden Geschwulst-Zellen im peripherischen Blut von Patienten mit der Bösartigkeit beitragend. Das nachfolgende Wachstum solcher Metastasen wird auch eine Versorgung von Nährstoffen und Sauerstoff und einem Müllbeseitigungspfad verlangen.

Zellen von Endothelial sind lange genetisch stabiler betrachtet worden als Krebs-Zellen. Diese genomic Stabilität teilt einen Vorteil für das Zielen endothelial Zellen mit antiangiogenic Therapie im Vergleich zu Chemotherapie zu, die an Krebs-Zellen geleitet ist, die schnell verändern und 'Rauschgift-Widerstand' gegen die Behandlung erwerben. Deshalb, wie man denkt, sind Endothelial-Zellen ein ideales Ziel für gegen sie geleitete Therapien. Neue Studien durch Klagsbrun, u. a. haben jedoch gezeigt, dass endothelial Zellen, die innerhalb von Geschwülsten wachsen, wirklich genetische Abnormitäten tragen. So haben Geschwulst-Behälter das theoretische Potenzial, um erworbenen Widerstand gegen Rauschgifte zu entwickeln. Das ist ein neues Gebiet der angiogenesis Forschung, die aktiv wird verfolgt.

Zwei unabhängige Studien, die in der Zeitschrift Natur 2010 November veröffentlicht sind, haben die Fähigkeit von Geschwülsten bestätigt, ihr eigenes Geäder zu machen. Als eine Gruppe gefunden hat, dass Geschwulst-Stammzellen ihr eigenes Geäder machen konnten und avastin ihre frühe Unterscheidung nicht hemmen konnte, hat die andere Gruppe gezeigt, dass das auswählende Zielen von endothelial Zellen, die durch Geschwulst-abgeleitete Stammzellen in der Maus xenografts erzeugt sind, auf die Tumor-Verminderung hinausgelaufen ist. Diese im glioblastoma Modell getanen Studien können Implikationen in anderen Geschwülsten haben.

Bildung des Geschwulst-Geäders

Geschwulst-Geäder hat perivascular Abstand, Behälter-Ausdehnung und unregelmäßige Gestalt. Es ist geglaubtes Geschwulst-Geäder sind wie normale Gewebe nicht glatt, und werden genug nicht befohlen, Sauerstoff allen Geweben zu geben. [1] werden Vorgänger-Zellen von Endothelial vom Knochenmark organisiert, die dann ins wachsende Geäder integriert werden. [2] Dann differenzieren die endothelial Zellen und wandern in den perivascular Raum ab, um Tumor-Zellen zu bilden. VEGF spielt eine entscheidende Rolle in der Bildung des Geäders, das zu Geschwulst-Wachstum führt, das dem Behälter erlaubt sich auszubreiten. Es wird genannt, angiogenesis sprießend.

Forschung von Angiogenesis ist ein innovatives Feld in der Krebs-Forschung, und neue Beweise weisen auch darauf hin, dass traditionelle Therapien, wie Strahlentherapie, wirklich teilweise durch das Zielen der genomically stabilen endothelial Zellabteilung, aber nicht der genomically nicht stabilen Geschwulst-Zellabteilung arbeiten können. Neue Blutgefäß-Bildung ist ein relativ zerbrechlicher Prozess, Thema der störenden Einmischung an mehreren Niveaus. Kurz gesagt, die Therapie ist der Auswahl-Agent, der verwendet wird, um eine Zellabteilung zu töten. Geschwulst-Zellen entwickeln Widerstand schnell wegen der schnellen Generationszeit (Tage) und genomic Instabilität (Schwankung), wohingegen endothelial Zellen ein gutes Ziel wegen einer langen Generationszeit (Monate) und genomic Stabilität (niedrige Schwankung) sind.

Das ist ein Beispiel der Auswahl in der Handlung am Zellniveau mit einem Auswahl-Druck, um ins Visier zu nehmen und zwischen unterschiedlichen Bevölkerungen von Zellen zu differenzieren. Das Endergebnis ist das Erlöschen einer Art oder die Bevölkerung von Zellen (endothelial Zellen), gefolgt vom Zusammenbruch des Ökosystemes (die Geschwulst) erwartet entweder zur Nährberaubung oder zu Selbstverschmutzung von der Zerstörung von notwendigen überflüssigen Pfaden.

Mit Sitz in Angiogenesis Geschwulst-Therapie verlässt sich auf natürliche und synthetische angiogenesis Hemmstoffe wie angiostatin, endostatin und tumstatin. Das sind Proteine, die hauptsächlich als spezifische Bruchstücke von vorher existierenden Strukturproteinen wie collagen oder plasminogen entstehen.

Kürzlich ist die erste FDA-genehmigte Therapie, die an angiogenesis in Krebs ins Visier genommen ist, auf dem Markt in den Vereinigten Staaten gekommen. Das ist ein monoclonal gegen einen isoform von VEGF geleiteter Antikörper. Der kommerzielle Name dieses Antikörpers ist Avastin, und die Therapie ist für den Gebrauch in colorectal Krebs in der Kombination mit feststehender Chemotherapie genehmigt worden.

Angiogenesis für kardiovaskuläre Krankheit

Angiogenesis vertritt ein ausgezeichnetes therapeutisches Ziel für die Behandlung der kardiovaskulären Krankheit. Es ist ein starker, physiologischer Prozess, der der natürlichen Weise unterliegt, auf die unsere Körper auf eine Verringerung der Blutversorgung an Lebensorgane, nämlich die Produktion von neuen Seitenbehältern antworten, um die Ischemic-Beleidigung zu überwinden. Eine Vielzahl von vorklinischen Studien ist mit dem Protein - Gen - und den zellbasierten Therapien in Tiermodellen von Herzischemia, sowie Modellen der peripherischen Arterie-Krankheit durchgeführt worden. Reproduzierbare und glaubwürdige Erfolge in diesen frühen Tierstudien haben zu hoher Begeisterung geführt, dass diese neue therapeutische Annäherung zu einem klinischen Vorteil für Millionen von Patienten in der Westwelt schnell übersetzt werden konnte, die unter diesen Unordnungen leidet. Ein Jahrzehnt der klinischen Prüfung sowohl Gen - als auch Protein-basierte Therapien, die entworfen sind, um angiogenesis in underperfused Geweben und Organen jedoch zu stimulieren, hat von einer Enttäuschung bis einen anderen geführt. Obwohl alle diese vorklinischen Ausgaben, die große Versprechung für den Übergang der angiogenesis Therapie von Tieren Menschen angeboten haben, auf eine Mode oder einen anderen waren, der in die frühe Bühne klinische Proben vereinigt ist, hat der FDA, bis heute (2007), hat darauf bestanden, dass der primäre Endpunkt für die Billigung von angiogenic Agenten eine Verbesserung in der Übungsleistung von behandelten Patienten sein muss.

Wenn man im Detail die verschiedenen veröffentlichten angiogenesis klinischen Proben nachprüft, kann es begriffen werden, dass die meisten dieser Proben Erfolg im Erzielen verschiedener sekundärer oder unterstützender Endpunkte hatten, aber gescheitert haben, als sie versucht haben, eine statistisch bedeutende Verbesserung in der Übungsleistung zu demonstrieren, die normalerweise durch einen Tretmühle-Übungstest getan ist. Vielleicht ist der größte Grund für den Misserfolg dieser Proben, Erfolg zu erreichen, das hohe Ereignis der "Suggestionsmittel-Wirkung" in Studien, die Tretmühle-Übungstestausgabe verwenden. So, wenn auch eine Mehrheit der behandelten Patienten in diesen Proben Erleichterung solcher klinischen Symptome als Brust-Schmerz (Angina), und allgemein durchgeführt besser auf den meisten Wirkungsausgaben erfährt, gab es genug "Antwortsender" in den geblendeten Suggestionsmittel-Gruppen, um die nicht überzeugende Probe zu machen. Zusätzlich zur Suggestionsmittel-Wirkung haben neuere Tierstudien auch verschiedene Faktoren hervorgehoben, die eine angiogenesis Antwort, einschließlich bestimmter Rauschgifte, des Rauchens und hypercholesterolemia hemmen können.

Obwohl gezeigt, um relativ sichere Therapien zu sein, hat nicht ein angiogenic therapeutischer es noch durch den Panzerhandschuh der klinischen für die Rauschgift-Billigung erforderlichen Prüfung gemacht. Durch das Kapitalisieren auf der großen Datenbank, was getan hat und in vorherigen klinischen Proben nicht gearbeitet hat, ergibt sich aus neueren Studien mit neu entworfenen klinischen Protokollen geben erneuerte Hoffnung, dass angiogenesis Therapie eine Behandlungswahl für Leidende der kardiovaskulären Krankheit sein wird, die sich aus verschlossenen und/oder stenotic Behältern ergibt.

Früh haben sich klinische Studien mit Protein-basierter Therapeutik größtenteils auf die intravenöse oder intrakranzartige Regierung eines besonderen Wachstumsfaktors konzentriert, um angiogenesis im betroffenen Gewebe oder Organ zu stimulieren. Die meisten dieser Proben haben statistisch bedeutende Verbesserungen in ihren klinischen Endpunkten nicht erreicht. Das hat schließlich zu einem Aufgeben dieser Annäherung und eines weit verbreiteten Glaubens an das Feld geführt, dass Protein-Therapie, besonders mit einem einzelnen Agenten, nicht eine lebensfähige Auswahl war, ischemic kardiovaskuläre Krankheit zu behandeln. Jedoch hat der Misserfolg des Gens - oder zellbasierte Therapie, um, bezüglich noch, eine passende Behandlungswahl für Krankheiten zu liefern, die sich aus schlechtem Blutfluss ergeben, zu einem Wiederaufleben von Interesse im Zurückbringen in die Protein-basierte Therapie geführt, um angiogenesis zu stimulieren.

Diese Misserfolge haben darauf hingewiesen, dass entweder das die falschen molekularen Ziele sind, um neovascularization zu veranlassen, dass sie nur, wenn formuliert und verwaltet richtig effektiv verwendet werden können, oder dass ihre Präsentation im Zusammenhang der gesamten Zellmikroumgebung eine Lebensrolle in ihrem Dienstprogramm spielen kann. Es kann notwendig sein, diese Proteine in einem Weg zu präsentieren, der natürliche Signalereignisse, einschließlich der Konzentration, räumlichen und zeitlichen Profile und ihrer gleichzeitigen oder folgenden Präsentation mit anderen passenden Faktoren nachahmt.

Lehren haben von früheren Protein-basierten Studien erfahren, die angezeigt haben, dass die intravenöse oder intrakranzartige Übergabe des Proteins nicht wirksam war, haben zu vollendeten und andauernden klinischen Proben geführt, in denen das angiogenic Protein direkt ins Schlagen ischemic Herz eingespritzt wird.

Solche lokalisierte Regierung des starken angiogenic Wachstumsfaktors, menschlichen FGF-1, hat kürzlich das Versprechen gegeben läuft auf klinische Proben auf Herzpatienten ohne Auswahl hinaus. Angiogenesis wurde durch das angiographically sichtbare "Schämen" dokumentiert, und funktionelle Übungstests wurden auch auf einer Teilmenge von Patienten durchgeführt. Der Reiz der Protein-Therapie besteht darin, dass große Beträge des therapeutischen Agenten ins ischemic Gebiet von Interesse eingespritzt werden können, um den Prozess des Blutgefäß-Wachstums und die Seitenarterie-Bildung pharmakologisch anzufangen. Außerdem, von pharmacokinetic Daten hat sich von den neuen FGF-1-Studien im menschlichen Herzen versammelt, es scheint, dass FGF-1, sobald es über das Herz herrscht, in weniger als drei Stunden vom Umlauf geklärt wird. Das würde vermutlich FGF-1 davon abhalten, unerwünschten angiogenesis in anderen Geweben der Körper zu stimulieren, wo es wie die Netzhaut und in den Nieren potenziell Schaden zufügen konnte. Keine ernsten nachteiligen Ereignisse müssen noch in einigen der vollendeten oder andauernden klinischen Proben bemerkt werden, in denen das FGF-1 Protein als der therapeutische Agent verwendet wird, um angiogenesis zu stimulieren.

Verlassen: Angiographic "das Schämen" im Anschluss an die FGF-1 Einspritzung ins menschliche Herz. Recht, Maße der Pixel-Dichte in angiograms ("graue Wertanalyse"), die eine dreifache Zunahme in der Behälter-Dichte im behandelten menschlichen myocardium (3 Monate und 3 Jahre) anzeigt.

Verbesserung in myocardial perfusion (Blutversorgung) nach der FGF-1 Behandlung, wie demonstriert, durch die Bildaufbereitung der einzelnen Foton-Emission hat Tomographie geschätzt (SPECT).

Eine andere Annäherung für die Anregung angiogenesis im Herzen verwendet FGF Gen (statt des Proteins) geliefert durch adenoviral Vektoren (z.B. Ad5FGF-4, Generx) während der intrakranzartigen Einführung.

Mehrere klinische Proben mit der angiogenic Gentherapie sind mit viel versprechenden Wirkungs- und Sicherheitsdaten (z.B Reagenz-Proben) vollendet worden. Diese Proben haben intrakranzartige Regierung von Ad5FGF-4 in mehr als 450 Patienten geprüft und haben die Sicherheit des Produktes und des Verfahrens demonstriert. Es ist bemerkenswert, dass, als Übungstoleranz als der primäre Endpunkt verwendet wurde, das Produkt statistisch bedeutende Wirkung in erster Linie wegen der hohen Suggestionsmittel-Wirkung in den Kontrollgruppen nicht erreicht hat. Im Gegensatz, als der objektivere Endpunkt von SPECT (das Ausmaß von umkehrbarem myocardial ischemia messend), im AGENTEN 2 klinische Studie verwendet wurde, ist die intrakranzartige Regierung von Ad5FGF4 auf eine statistisch bedeutende therapeutische Wirkung hinausgelaufen. Zurzeit andauernd zentral (Phase 3) verwenden klinische Studien myocardial perfusion (wie gemessen, durch SPECT) als der primäre Endpunkt.

Übung

Angiogenesis wird allgemein mit der Aerobic-Übung und Dauerübung vereinigt. Während arteriogenesis Netzänderungen erzeugt, die eine große Zunahme im Betrag des Gesamtflusses in einem Netz, angiogenesis Ursache-Änderungen berücksichtigen, die größere Nährübergabe im Laufe eines langen Zeitraumes der Zeit berücksichtigen. Haargefäße werden entworfen, um maximale Nährlieferleistungsfähigkeit zur Verfügung zu stellen, so erlaubt eine Zunahme in der Zahl von Haargefäßen dem Netz, mehr Nährstoffe in derselben Zeitdauer zu liefern. Eine größere Zahl von Haargefäßen berücksichtigt auch größeren Sauerstoff-Austausch im Netz. Das ist für die Dauerausbildung lebenswichtig wichtig, weil sie einer Person erlaubt, Ausbildung seit einer verlängerten Zeitspanne fortzusetzen. Keine experimentellen Beweise bestehen aber, um darauf hinzuweisen, dass vergrößerte Kapillarität in der Dauerübung erforderlich ist, die maximale Sauerstoff-Übergabe zu vergrößern.

Entartung von Macular

Der Überausdruck von VEGF verursacht vergrößerte Durchdringbarkeit im Geäder zusätzlich zum Anregen angiogenesis. In der nassen macular Entartung verursacht VEGF Proliferation von Haargefäßen in die Netzhaut. Da die Zunahme in angiogenesis auch Ödem, Blut und andere Retinal-Flüssigkeitsleckstelle in die Netzhaut verursacht, Verlust der Vision verursachend. Eine neuartige Behandlung dieser Krankheit soll einen VEGF verwenden, der siRNA hemmt, um die Hauptsignalkaskade für angiogenesis aufzuhören.

Quantifizierung

Die Quantitätsbestimmung vasculature Rahmen wie Mikrogefäßdichte hat verschiedene Komplikationen wegen der bevorzugten Färbung oder beschränkten Darstellung von Geweben durch histological Abteilungen. Neue Forschung hat ganze 3D-Rekonstruktion der Geschwulst Gefäßstruktur und Quantifizierung von Behälter-Strukturen in ganzen Geschwülsten in Tiermodellen gezeigt. Das ist auf das Festsetzen von Effekten von chemotherapeutic Rauschgiften angewandt worden.

Aortaringfeinprobe

Tube-Bildung von Matrigel prüft

Siehe auch

• Aerobic üben aus
• Hemmstoff von Angiogenesis
• Arteriogenesis
• Judah Folkman
• Macht in angiogenesis Spaß pro-

Außenverbindungen

• Geschwulst Vasculature, Ein Heilmittel für Krebs angreifend. PMAP Der Proteolysis Karte-Zeichentrickfilm
• Angiogenesis für Herzkrankheit von Angioplasty. Org
• Was Sie angefangene Forschung Ihrer Optionen von CancerGuide bekommen müssen
• Angiogenesis - die virtuelle Bibliothek der Biochemie- und Zellbiologie
• Sich Angiogenesis mit GFP vergegenwärtigend
• NCI das Verstehen der Krebs-Reihe auf Angiogenesis
• TherapeuticAngiogenesis.com
• Angiogenesis Fundament
• Iris Pharma: Tiermodelle von Augenfälligem Angiogenesis / Neovascularization
• Bildanalyse von angiogenesis mit Digitalpathologie
• William Li: Können wir essen, um Krebs hungern zu lassen?
• Geschwülste Hüten Sich, Teil 2 (vom Trinkbecher Blog)