Janus kinase (JAK) ist eine Familie von intrazellulären, Nichtempfänger tyrosine kinases dass transduce cytokine-vermittelte Signale über den JAK-STAT Pfad. Sie wurden "gerade einen anderen kinase" 1 und 2 am Anfang genannt (seitdem sie gerade zwei einer Vielzahl von Entdeckungen in einem PCR-basierten Schirm von kinases, waren), aber wurden als "Janus kinase" schließlich veröffentlicht. Der Name wird vom doppelgesichtigen römischen Gott von Türöffnungen, Janus genommen, weil die JAKs zwei nah-identische phosphatübertragende Gebiete besitzen. Ein Gebiet stellt die kinase Tätigkeit aus, während der andere negativ die kinase Tätigkeit des ersten regelt.

Der Janus kinase Familie

Die vier JAK Familienmitglieder sind:

• Janus kinase 1 (JAK1)
• Janus kinase 2 (JAK2)
• Janus kinase 3 (JAK3)
• Tyrosine kinase 2 (TYK2)

Mäuse von Transgenic, die JAK1 nicht ausdrücken, haben fehlerhafte Antworten auf einen cytokines wie Interferongamma. JAK1 und JAK2 werden am Interferon des Typs II (Interferongamma) Nachrichtenübermittlung beteiligt, wohingegen JAK1 und TYK2 an der Interferonnachrichtenübermittlung des Typs I beteiligt werden. Mäuse, die TYK2 nicht ausdrücken, haben fehlerhafte natürliche Mörderzellfunktion.

Allgemeine Funktionen der JAK Familie

Da Mitglieder des Typs I und Typs II cytokine Empfänger-Familien keine katalytische kinase Tätigkeit besitzen, verlassen sie sich auf die JAK Familie von tyrosine kinases zu phosphorylate und aktivieren abwärts gelegene Proteine, die an ihrem Signal transduction Pfade beteiligt sind. Die Empfänger, bestehen wie paarweise angeordnet, polypeptides, so zwei intrazelluläre Signal-Transducing Gebiete ausstellend. JAKs verkehren mit einem pro-linien-reichen Gebiet in jedem intrazellulären Gebiet, das neben der Zellmembran ist und ein box1/box2 Gebiet genannt hat. Nachdem der Empfänger mit seinem jeweiligen cytokine/ligand verkehrt, geht er eine Conformational-Änderung durch, die zwei JAKs nahe genug zu phosphorylate einander bringend. Der JAK autophosphorylation veranlasst eine Conformational-Änderung innerhalb sich, es zu transduce das intrazelluläre Signal durch weiter phosphorylating ermöglichend und Abschrift-Faktoren genannt STATs (Signalwandler und Aktivator der Abschrift oder Signal Transduction Und Abschrift) aktivierend. Die aktivierten STATs trennen sich vom Empfänger ab und bilden dimers vor dem Versetzen zum Zellkern, wo sie Abschrift von ausgewählten Genen regeln.

Einige Beispiele der Moleküle, die den JAK/STAT Signalpfad verwenden, sind Kolonie stimulierender Faktor, prolactin, Wachstumshormon und viele cytokines.

Klinische Bedeutung

JAK Hemmstoffe sind unter der Entwicklung für die Behandlung von Schuppenflechte, rheumatischer Arthritis, polycythemia vera, wesentlichem thrombocythemia und myeloid metaplasia mit myelofibrosis.

Die Struktur von JAKs

JAKs erstrecken sich von 120-140 kDa in der Größe und haben sieben definierte Gebiete der Homologie genannt Homologie-Gebiete von Janus 1 bis 7 (JH1-7). JH1 ist das kinase Gebiet, das für die enzymatische Tätigkeit des JAK wichtig ist, und enthält typische Eigenschaften eines tyrosine kinase solcher, wie erhalten, tyrosines notwendig für die JAK Aktivierung (z.B. Y1038/Y1039 in JAK1, Y1007/Y1008 in JAK2, Y980/Y981 in JAK3 und Y1054/Y1055 in Tyk2). Phosphorylation dieser Doppeltyrosines führt zu den Conformational-Änderungen im JAK Protein, um Schwergängigkeit des Substrats zu erleichtern. JH2 ist "pseudokinase Gebiet", ein Gebiet, das strukturell einem tyrosine kinase ähnlich ist und für eine normale kinase Tätigkeit notwendig ist, noch hat an enzymatischer Tätigkeit Mangel. Dieses Gebiet kann an der Regulierung der Tätigkeit von JH1 beteiligt werden, und war eine Verdoppelung des JH1 Gebiets wahrscheinlich, das Veränderungspostverdoppelung erlebt hat. Die JH3-JH4 Gebiete von JAKs teilen Homologie mit Src-homology-2 (SH2) Gebieten. Das amino Terminal (NH) Ende (JH4-JH7) von Jaks wird ein FERM Gebiet (kurz für das Band 4.1 ezrin, radixin und moesin) genannt; dieses Gebiet wird auch in der Familie des im Brennpunkt stehenden Festklebens kinase (FAK) gefunden und wird an der Vereinigung von JAKs mit cytokine Empfängern und/oder anderem kinases beteiligt.