Penicillin

Penicillin (hat manchmal PCN oder Kugelschreiber abgekürzt), ist eine Gruppe von Antibiotika ist auf Fungi von Penicillium zurückzuführen gewesen. Sie schließen Penicillin G, procaine Penicillin, benzathine Penicillin und Penicillin V ein.

Penicillin-Antibiotika sind historisch bedeutend, weil sie die ersten Rauschgifte sind, die gegen viele vorher ernste Krankheiten, wie Syphilis und Infektionen wirksam waren, die durch den Staphylokokkus und streptococci verursacht sind. Penicillins werden noch heute weit verwendet, obwohl viele Typen von Bakterien jetzt widerstandsfähig sind. Alle penicillins sind β-lactam Antibiotika und werden in der Behandlung von Bakterieninfektionen verwendet, die durch den empfindlichen gewöhnlich verursacht sind, mit dem Gramm positiv, Organismen.

Medizinischer Gebrauch

Der Begriff "Penicillin" wird häufig allgemein gebraucht, um sich auf benzylpenicillin (Penicillin G), procaine benzylpenicillin (procaine Penicillin), benzathine benzylpenicillin (benzathine Penicillin), und phenoxymethylpenicillin (Penicillin V) zu beziehen.

Penicillin von Procaine und benzathine Penicillin haben dieselbe Antibakterientätigkeit wie benzylpenicillin, aber Tat seit einer längeren Periode. Phenoxymethylpenicillin ist gegen mit dem Gramm negative Bakterien weniger aktiv als benzylpenicillin. Benzylpenicillin, procaine Penicillin und benzathine Penicillin werden durch die Einspritzung (parenterally) gegeben, aber phenoxymethylpenicillin wird mündlich gegeben.

Nachteilige Effekten

Allgemeine nachteilige Rauschgift-Reaktionen (1 % von Patienten) vereinigt mit dem Gebrauch des penicillins schließen Diarrhöe, Hyperempfindlichkeit, Brechreiz, Ausschlag, neurotoxicity, urticaria, und Superinfektion (einschließlich candidiasis) ein. Seltene nachteilige Effekten (0.1-1 % von Patienten) schließen Fieber, das Erbrechen, erythema, die Hautentzündung, angioedema, Beschlagnahmen (besonders in Epileptikern), und Pseudomembrankolik ein.

Mechanismus der Handlung

Bakterien bauen ständig ihre peptidoglycan Zellwände um, gleichzeitig bauend und Teile der Zellwand brechend, als sie wachsen und sich teilen. β-Lactam-Antibiotika hemmen die Bildung von Peptidoglycan-Quer-Verbindungen zur Bakterienzellwand, aber haben keine direkte Wirkung auf die Zellwanddegradierung. Die β-lactam Hälfte (funktionelle Gruppe) Penicillins bindet zum Enzym (DD-transpeptidase), der die peptidoglycan Moleküle in Bakterien verbindet. Die Enzyme, dass hydrolyze die Peptidoglycan-Quer-Verbindungen fortsetzen zu fungieren, der die Zellwand der Bakterie schwächt (mit anderen Worten verursacht das Antibiotikum cytolysis oder Tod wegen des osmotischen Drucks). Außerdem faulenzt die Zunahme von peptidoglycan Vorgänger-Abzügen die Aktivierung der Bakterienzellwand hydro und autolysins, der weitere Auswahl der vorhandene peptidoglycan der Bakterien. Diese Unausgewogenheit zwischen Zellwandproduktion und Degradierung ist für die schnelle zelltötende Handlung dieser Klasse von Rauschgiften sogar ohne Zellabteilung verantwortlich. Außerdem erlaubt die relativ kleine Größe des Penicillin-Moleküls ihm, tief in die Zellwand einzudringen, seine komplette Tiefe betreffend. Das ist im Gegensatz zur anderen Hauptklasse von anitbiotics, die Zellwandsynthese, die glycopeptide Antibiotika hemmen (der vancomycin und teicoplanin einschließt).

Mit dem Gramm positive Bakterien werden protoplasts genannt, wenn sie ihre Zellwände verlieren. Mit dem Gramm negative Bakterien verlieren ihre Zellwände völlig nicht und werden spheroplasts Nachbearbeitung mit Penicillin genannt.

Penicillin zeigt eine synergistische Wirkung mit aminoglycosides, da die Hemmung der peptidoglycan Synthese aminoglycosides erlaubt, in die Bakterienzellwand leichter einzudringen, ihre Störung der Bakterienprotein-Synthese innerhalb der Zelle erlaubend. Das läuft auf einen gesenkten MBC für empfindliche Organismen hinaus.

Penicillins, wie andere β-lactam Antibiotika, blockieren nicht nur die Abteilung von Bakterien, einschließlich cyanobacteria, sondern auch die Abteilung von cyanelles, den photosynthetischen organelles des glaucophytes und die Abteilung von Chloroplasten von bryophytes. Im Gegensatz haben sie keine Wirkung auf den plastids der hoch entwickelten Gefäßwerke. Das unterstützt die endosymbiotic Theorie der Evolution der plastid Abteilung in Landwerken.

Struktur

Der Begriff "penam" wird gebraucht, um das Kernskelett eines Mitgliedes der Penicillin-Antibiotika zu beschreiben. Dieses Skelett hat die molekulare Formel R-CHNOS, wo R eine variable Seitenkette ist.

Normales Penicillin hat ein Molekulargewicht von 313 bis 334 g/mol (letzt für Penicillin G). Penicillin-Typen mit zusätzlichen molekularen beigefügten Gruppen können eine Mahlzahn-Masse ungefähr 500 g/mol haben. Zum Beispiel hat cloxacillin eine Mahlzahn-Masse von 476 g/mol, und dicloxacillin hat eine Mahlzahn-Masse von 492 g/mol.

Biosynthese

Insgesamt gibt es drei wichtige und wichtige Schritte zur Biosynthese von Penicillin G (benzylpenicillin).

  • Der erste Schritt ist die Kondensation von drei Aminosäuren-α-aminoadipic Säure,-cysteine,-valine in einen tripeptide. Vor dem Kondensieren in den tripeptide muss die Aminosäure-valine epimerization erleben, um-valine zu werden. Der kondensierte tripeptide wird δ-(\U 03B1\aminoadipyl genannt) - cysteine - valine (ACV). Die Kondensationsreaktion und epimerization werden beide durch das Enzym δ-(\U 03B1\aminoadipyl katalysiert) - cysteine - valine synthetase (ACVS), ein nonribosomal peptide synthetase oder NRPS.
  • Der zweite Schritt in der Biosynthese von Penicillin G ist die oxidative Konvertierung von geradlinigem ACV ins bicyclic Zwischenglied isopenicillin N durch isopenicillin N synthase (IPNS), der durch das Gen pcbC verschlüsselt wird. Isopenicillin N ist ein sehr schwaches Zwischenglied, weil er starke antibiotische Tätigkeit nicht zeigt.
  • Der Endschritt ist ein transamidation durch isopenicillin N N-acyltransferase, in dem die α-aminoadipyl Seitenkette von isopenicillin N entfernt und gegen eine phenylacetyl Seitenkette ausgetauscht wird. Diese Reaktion wird durch das Gen penDE verschlüsselt, der im Prozess einzigartig ist, penicillins zu erhalten.

Produktion

Penicillin ist ein sekundärer metabolite der bestimmten Arten von Penicillium und wird erzeugt, wenn das Wachstum des Fungus durch Betonung gehemmt wird. Es wird während des aktiven Wachstums nicht erzeugt. Produktion wird auch durch das Feed-Back im Synthese-Pfad von Penicillin beschränkt.

::α-ketoglutarate + AcCoA  homocitrate -α-aminoadipic Säure -lysine + β-lactam

Das Nebenprodukt,-lysine, hemmt die Produktion von homocitrate, so sollte die Anwesenheit von exogenous lysine in der Penicillin-Produktion vermieden werden.

Die Penicillium Zellen werden verwendend einer Technik genannt Kultur der gefütterten Gruppe angebaut, in der die Zellen ständig Betonung unterworfen sind, die für die Induktion der Penicillin-Produktion erforderlich ist. Die verfügbaren Kohlenstoff-Quellen sind auch wichtig: Traubenzucker hemmt Penicillin-Produktion, wohingegen Milchzucker nicht tut. Der pH und die Niveaus des Stickstoffs, lysine, Phosphats und Sauerstoffes der Gruppen müssen auch sorgfältig kontrolliert werden.

Die biotechnological Methode der geleiteten Evolution ist angewandt worden, um durch die Veränderung eine Vielzahl von Beanspruchungen von Penicillium zu erzeugen. Diese Techniken schließen fehlbaren PCR, das DNA-Schlurfen, und Ufer-Übergreifen PCR ein.

Halbsynthetische penicillins sind bereit, vom 6-APA Penicillin-Kern anfangend.

Geschichte

Entdeckung

Die Entdeckung von Penicillin wird dem schottischen Hofdichter von Wissenschaftler und Nobel Alexander Fleming 1928 zugeschrieben. Er hat gezeigt, dass, wenn Penicillium notatum im passenden Substrat angebaut wurden, es eine Substanz mit antibiotischen Eigenschaften ausschwitzen würde, die er Penicillin synchronisiert hat. Diese serendipitous Beobachtung hat das moderne Zeitalter der antibiotischen Entdeckung begonnen. Die Entwicklung von Penicillin für den Gebrauch als eine Medizin wird dem australischen Hofdichter von Nobel Howard Walter Florey, zusammen mit dem deutschen Hofdichter von Nobel Ernst Chain und dem englischen Biochemiker Norman Heatley zugeschrieben.

Jedoch mehrere haben andere die bacteriostatic Effekten von Penicillium früher gemeldet als Flame. Der Gebrauch von Brot mit einer blauen Form (gewagt, Penicillium zu sein), als ein Mittel von behandelnden Geschwüren war eine Heftklammer der Volksmedizin in Europa seit dem Mittleren Alter.

Die erste veröffentlichte Verweisung erscheint in der Veröffentlichung der Königlichen Gesellschaft 1875 durch John Tyndall. Joaquim Monteiro Caminhoá, Professor der Botanik und Zoologie der Fakultät der Medizin Rio de Janeiros, Brasilien, haben auch die antibiotische Tätigkeit von Penicillium und anderen Fungi 1877 erkannt. In seinem Buch, "Elemente der Allgemeinen und Medizinischen Botanik" (unter einer Abteilung betitelt 'Nützliche Fungi, schädlich und curious'), hat er festgesetzt:

[Übersetzung: "Die Form (Penicillium infestans, Penicillium glaucum, Abbildung 1680, Ascophora und viele andere) ist nützlich, weil es mit dem Verfallen organischer Sache füttert und putrifaction zerstört, so dass, in der Regel, der Geruch der Infektion nicht vorkommt, oder in ungeheuer kleineren Beträgen erzeugt wird."]

1895, Vincenzo Tiberio, hat der Arzt der Universität von Naples eine Forschung über eine Form (Penicillium) in einem Wasser gut veröffentlicht, das eine Antibakterienhandlung hatte.

Ernest Duchesne hat es in einer 1897-Zeitung dokumentiert, die vom Institut Pasteur wegen seiner Jugend nicht akzeptiert wurde. Im März 2000 haben Ärzte im Krankenhaus von San Juan de Dios in San José, Costa Rica, die Manuskripte des costa-ricanischen Wissenschaftlers und des medizinischen Arztes Clodomiro (Clorito) Picado Twight (1887-1944) veröffentlicht. Sie haben die Beobachtungen von Picado auf den hemmenden Handlungen von Fungi der Klasse Penicillium zwischen 1915 und 1927 gemeldet. Picado hat seine Entdeckung bei der Pariser Akademie von Wissenschaften gemeldet, noch hat es nicht patentiert, wenn auch seine Untersuchungen wenige Jahre vor dem Flamen angefangen haben. Joseph Lister experimentierte mit Penicillum 1871 für seine aseptische Chirurgie. Er hat gefunden, dass es die Mikroben geschwächt hat, aber dann hat er die Fungi abgewiesen.

Diese frühen Untersuchungen haben zum Gebrauch von Antibiotika nicht geführt, um Infektion zu behandeln, weil sie in dunklen Verhältnissen stattgefunden haben, und die Idee, dass Infektionen von übertragbaren Agenten verursacht wurden, zurzeit nicht weit akzeptiert wurde. Wie man gezeigt hatte, hatten Sterilisationsmaßnahmen den Ausbruch und die Ausbreitung der Krankheit beschränkt; jedoch war der Mechanismus der Übertragung der Krankheit durch Parasiten, Bakterien, Viren und andere Agenten unbekannt. Gegen Ende des 19. Jahrhunderts, dort vergrößerte Kenntnisse der Mechanismen, durch die lebende Organismen angesteckt werden, wie sie Infektion führen, sobald es begonnen hat und, am wichtigsten im Fall von Penicillin, die Wirkung, die natürliche und künstliche Agenten auf dem Fortschritt der Infektion haben konnten.

Fleming hat das nachgezählt das Datum seiner Entdeckung von Penicillin war am Morgen Freitag, der 28. September 1928. Es war ein zufälliger Unfall: In seinem Laboratorium im Keller des Krankenhauses von St. Maria in London (jetzt ein Teil der Reichsuniversität) hat Fleming einen Teller von Petri bemerkt, der Staphylokokkus-Teller-Kultur enthält, die er irrtümlicherweise offen gelassen hat, wurde durch die blau-grüne Form verseucht, die ein sichtbares Wachstum gebildet hat. Es gab einen Ring des gehemmten Bakterienwachstums um die Form. Fleming hat beschlossen, dass die Form eine Substanz veröffentlicht hat, die das Wachstum und lysing die Bakterien unterdrückt hat. Er hat eine reine Kultur angebaut und hat entdeckt, dass es eine Form von Penicillium, jetzt bekannt war, Penicillium notatum zu sein. Charles Thom, ein amerikanischer Fachmann, der an der amerikanischen Abteilung der Landwirtschaft arbeitet, war der anerkannte Experte, und Fleming hat die Sache zu ihm verwiesen. Fleming hat den Begriff "Penicillin" ins Leben gerufen, um den filtrate einer Fleischbrühe-Kultur der Form von Penicillium zu beschreiben. Sogar in diesen frühen Stufen, wie man fand, war Penicillin gegen mit dem Gramm positive Bakterien am wirksamsten, und gegen mit dem Gramm negative Organismen und Fungi unwirksam. Er hat anfänglichen Optimismus ausgedrückt, dass Penicillin ein nützliches Antiseptikum sein würde, mit der minimalen Giftigkeit im Vergleich zu Antiseptiken des Tages hoch stark seiend, und seinen Laborwert in der Isolierung des Bazillus influenzae (jetzt Haemophilus influenzae) bemerkt hat. Nach weiteren Experimenten war Fleming überzeugtes Penicillin konnte lange genug im menschlichen Körper nicht dauern, um pathogene Bakterien zu töten und hat aufgehört, es nach 1931 zu studieren. Er hat klinische Proben 1934 wiederangefangen und hat fortgesetzt zu versuchen zu veranlassen, dass jemand es bis 1940 gereinigt hat.

Medizinische Anwendung

1930 hat Cecil George Paine, ein Pathologe am Königlichen Krankenhaus in Sheffield, versucht, Penicillin zu verwenden, um sycosis barbae, Ausbrüche in Bartfruchtbälgen zu behandeln, aber war wahrscheinlich erfolglos, weil das Rauschgift in die Haut tief genug nicht eingedrungen ist. Zu ophthalmia neonatorum, einer gonococcal Infektion in Säuglings weitergehend, hat er das erste registrierte Heilmittel mit Penicillin am 25. November 1930 erreicht. Er hat dann vier zusätzliche Patienten (ein Erwachsener und drei Säuglings) Augeninfektionen geheilt, scheiternd, einen fünften zu heilen.

1939, australischer Wissenschaftler Howard Florey (später Baron Florey) und eine Mannschaft von Forschern (Ernst Boris Chain, Arthur Duncan Gardner, Norman Heatley, M Jennings, J. Orr-Ewing und G. Sanders) in der Schule von Herrn William Dunn der Pathologie, hat die Universität Oxfords bedeutende Fortschritte in der Vertretung in der vivo bakteriziden Handlung von Penicillin gemacht. Ihre Versuche, Menschen zu behandeln, haben wegen ungenügender Volumina von Penicillin gescheitert (der erste Patient hat behandelt war der Reservepolizist Albert Alexander), aber sie haben es harmlos und wirksam auf Mäusen bewiesen.

Einige der Pionierproben mit Penicillin haben am Krankenhaus von Radcliffe in Oxford, England stattgefunden. Diese Proben setzen fort, von einigen Quellen als die ersten Heilmittel mit Penicillin zitiert zu werden, obwohl die Proben von Paine früher stattgefunden haben. Am 14. März 1942 haben John Bumstead und Orvan Hess ein Leben eines sterbenden Patienten mit Penicillin gespart.

Massenproduktion

Die chemische Struktur von Penicillin wurde von Dorothy Crowfoot Hodgkin 1945 bestimmt. Penicillin ist das am weitesten verwendete Antibiotikum bis heute seitdem geworden, und wird noch für viele mit dem Gramm positive Bakterieninfektionen verwendet. Eine Mannschaft von Forschern von Oxford, die vom Australier Howard Florey und einschließlich Ernst Boris Chains und Norman Heatleys geführt sind, hat eine Methode ausgedacht, das Rauschgift serienmäßig herzustellen. Florey und Chain haben den 1945-Nobelpreis in der Medizin mit dem Flamen für ihre Arbeit geteilt. Nach dem Zweiten Weltkrieg war Australien das erste Land, um das Rauschgift für den Zivilgebrauch bereitzustellen. Der Chemiker John C. Sheehan an MIT hat die erste Gesamtsynthese von Penicillin und einige seiner Analoga am Anfang der 1950er Jahre vollendet, aber seine Methoden waren für die Massenproduktion nicht effizient.

Die Herausforderung, dieses Rauschgift serienmäßig herzustellen, entmutigte. Am 14. März 1942 wurde der erste Patient für die streptococcal Septikämie mit In den USA hergestelltem von Merck & Co erzeugtem Penicillin behandelt die Hälfte der Gesamtversorgung erzeugt wurde zurzeit auf diesem einen Patienten verwendet. Vor dem Juni 1942 gab es gerade genug amerikanisches Penicillin, das verfügbar ist, um zehn Patienten zu behandeln. Im Juli 1943 hat der Kriegsproduktionsausschuss einen Plan für den Massenvertrieb von Penicillin-Lagern zu Verbündeten Truppen entworfen, die in Europa kämpfen. Eine schimmelige Beutelmelone in Peoria, Illinois, wie man fand, hat Markt 1943 das beste und Penicillin der höchsten Qualität nach einer Weltsuche enthalten. Die Entdeckung der Beutelmelone und die Ergebnisse der Gärungsforschung über das Getreide steiler geistiger Getränk am Nördlichen Regionalforschungslabor an Peoria, Illinois, haben den Vereinigten Staaten erlaubt, 2.3 Millionen Dosen rechtzeitig für die Invasion der Normandie im Frühling 1944 zu erzeugen. Groß angelegte Produktion hat sich aus der Entwicklung der Gärung der tiefen Zisterne durch den Chemotechniker Margaret Hutchinson Rousseau ergeben. Als ein direktes Ergebnis des Krieges und des Kriegsproduktionsausschusses, vor dem Juni 1945, wurden mehr als 646 Milliarden Einheiten pro Jahr erzeugt.

G. Raymond Rettew hat einen bedeutenden Beitrag zur amerikanischen Kriegsanstrengung durch seine Techniken geleistet, um kommerzielle Mengen von Penicillin zu erzeugen.

Während des Zweiten Weltkriegs hat Penicillin einen Hauptunterschied in der Zahl von Todesfällen und Amputationen verursacht durch angesteckte Wunden unter Alliierten gemacht, ungefähr 12 %-15 % von Leben sparend. Verfügbarkeit wurde jedoch durch die Schwierigkeit streng beschränkt, große Mengen von Penicillin und durch die schnelle Nierenabfertigung des Rauschgifts zu verfertigen, das häufige Dosieren nötig machend. Penicillin ist aktiv excreted, und ungefähr 80 % einer Penicillin-Dosis werden vom Körper innerhalb von drei bis vier Stunden der Regierung geklärt. Tatsächlich, während des frühen Penicillin-Zeitalters, war das Rauschgift so knapp und so hoch geschätzt, dass es üblich geworden ist, um den Urin von Patienten zu sammeln, die behandeln werden, so dass das Penicillin im Urin isoliert und wiederverwendet werden konnte. Das war nicht eine befriedigende Lösung, so haben Forscher nach einer Weise gesucht, Penicillin-Ausscheidung zu verlangsamen. Sie haben gehofft, ein Molekül zu finden, das sich mit Penicillin um die organische saure Transportvorrichtung bewerben konnte, die für die Ausscheidung verantwortlich ist, solch, dass die Transportvorrichtung bevorzugt Ex-Kreta würde, würden das konkurrierende Molekül und das Penicillin behalten. Der uricosuric Agent probenecid hat sich erwiesen, passend zu sein. Wenn probenecid und Penicillin zusammen verwaltet werden, probenecid hemmt konkurrenzfähig die Ausscheidung von Penicillin, die Konzentration von Penicillin vergrößernd und seine Tätigkeit verlängernd. Schließlich hat das Advent von Massenproduktionstechniken und halbsynthetischem penicillins die Versorgungsprobleme, so dieser Gebrauch von geneigtem probenecid aufgelöst. Probenecid ist noch jedoch für bestimmte Infektionen nützlich, die besonders hohe Konzentrationen von penicillins verlangen.

Unmoralisches Experimentieren

In einer Studie der 1946 bis 1948 in Guatemala haben amerikanische Forscher Prostituierte verwendet, um Gefängnisgefangene, Irrenanstalt-Patienten, und guatemaltekische Soldaten mit Syphilis und anderen Geschlechtskrankheiten (STDs) anzustecken, um die Wirksamkeit von Penicillin im Behandeln solcher Krankheiten zu prüfen. Sie haben später versucht, Leute mit "direkten Impfungen anzustecken, die von Syphilis-Bakterien gemacht sind, die in die Penisse der Männer und auf Unterarmen und Gesichtern gegossen sind, die... oder in einigen Fällen durch Rückgrateinstiche ein bisschen abgeschürft wurden". Etwa 1300 Menschen wurden als ein Teil der Studie (einschließlich verwaister Kinder) angesteckt. Die Studie wurde durch den Gesundheitswesen-Dienst, die Nationalen Institute für die Gesundheit und die Gesundheit von Pan American Hygienisches Büro (jetzt die Gesundheitsorganisation von Pan American der Weltgesundheitsorganisation) und die guatemaltekische Regierung gesponsert. Die Mannschaft wurde von John Charles Cutler geführt, der später an den Syphilis-Experimenten von Tuskegee teilgenommen hat. Cutler hat beschlossen, die Studie in Guatemala zu tun, weil ihm nicht erlaubt worden sein würde, es in den Vereinigten Staaten zu tun. Die Präsidentenkommission für die Studie von Problemen von Bioethical hat beschlossen, dass 83 Menschen gestorben sind; jedoch war es nicht möglich zu bestimmen, ob die Experimente die direkte Todesursache waren.

Entwicklungen von Penicillin

Die schmale Reihe von treatable Krankheiten oder "Spektrum der Tätigkeit" des penicillins, zusammen mit der schlechten Tätigkeit des mündlich aktiven phenoxymethylpenicillin, hat zur Suche nach Ableitungen von Penicillin geführt, das eine breitere Reihe von Infektionen behandeln konnte. Die Isolierung von 6-APA, der Kern von Penicillin, hat die Vorbereitung von halbsynthetischem penicillins, mit verschiedenen Verbesserungen über benzylpenicillin (Bioverfügbarkeit, Spektrum, Stabilität, Toleranz) berücksichtigt.

Die erste Hauptentwicklung war ampicillin, der ein breiteres Spektrum der Tätigkeit angeboten hat als jeder der ursprünglichen penicillins. Weitere Entwicklung hat β-lactamase-resistant penicillins, einschließlich flucloxacillin, dicloxacillin, und methicillin nachgegeben. Diese waren für ihre Tätigkeit gegen β-lactamase-producing Bakterienarten bedeutend, aber waren gegen die Beanspruchungen des methicillin-widerstandsfähigen Staphylokokkus aureus (MRSA) unwirksam, die nachher erschienen sind.

Eine andere Entwicklung der Linie von wahrem penicillins war der antipseudomonal penicillins, wie carbenicillin, ticarcillin, und piperacillin, der für ihre Tätigkeit gegen mit dem Gramm negative Bakterien nützlich ist. Jedoch war die Nützlichkeit des β-Lactam-Rings solch, dass zusammenhängende Antibiotika, einschließlich des mecillinams, des carbapenems und, am wichtigsten, der cephalosporins, es noch am Zentrum ihrer Strukturen behalten.

Siehe auch

Links


Pasteurisierung / Piri Reis
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