Superoxyd dismutases (GRASNARBE), sind Enzyme, die den dismutation von Superoxyd in Sauerstoff und Wasserstoffperoxid katalysieren. So sind sie eine wichtige Antioxidationsmittel-Verteidigung in fast allen zu Sauerstoff ausgestellten Zellen. Eine der außerordentlich seltenen Ausnahmen ist Lactobacillus plantarum und verwandte lactobacilli, die einen verschiedenen Mechanismus verwenden.

Reaktion

Der Grasnarbe-katalysierte dismutation von Superoxyd kann mit den folgenden Halbreaktionen geschrieben werden:

• M GRASNARBE + O  M GRASNARBE + O
• M GRASNARBE + O + 2H  M GRASNARBE + HO.

wo M = Cu (n=1); Mn (n=2); Fe (n=2); Ni (n=2).

In dieser Reaktion schwingt der Oxydationsstaat des Metalls cation zwischen n und n+1.

Typen

Allgemein

Irwin Fridovich und Joe McCord haben zuerst entdeckt und haben ihr Superoxyd dismutase Tätigkeit eingesetzt. Jedoch, GRASNARBE waren vorher als eine Gruppe von metalloproteins mit der unbekannten Funktion bekannt. Zum Beispiel war CuZnSOD als erythrocuprein und als das antiinflamatory Tierrauschgift "Orgotein" bekannt. Ebenfalls hat Brauer (1967) ein Protein identifiziert, das später bekannt als Superoxyd dismutase als ein indophenol oxidase durch die Protein-Analyse von Stärke-Gelen mit der phenazine-tetrazolium Technik geworden ist.

Mehrere Standardformen der GRASNARBE bestehen: Sie sind Proteine cofactored mit Kupfer und Zink, oder Mangan, Eisen oder Nickel. So gibt es drei Hauptfamilien von Superoxyd dismutase, abhängig vom Metall cofactor: Cu/Zn (der sowohl Kupfer als auch Zink bindet), Typen Fe und Mn (die entweder Eisen oder Mangan binden), und der Typ Ni, der Nickel bindet.

• Kupfer und Zink - meistens verwendet durch eukaryotes. Die cytosols eigentlich aller eukaryotic Zellen enthalten ein GRASNARBE-Enzym mit Kupfer und Zink (Cu-Zn-SOD). Zum Beispiel wird Cu-Zn-SOD verfügbar normalerweise gewerblich vom schwerfälligen erythrocytes gereinigt: Das Cu-Zn Enzym ist ein homodimer des Molekulargewichtes 32,500. Das Cu-Zn Rinderprotein war die erste GRASNARBE-Struktur, die 1975 zu lösen ist. Es ist ein 8 gestrandeter "griechischer Schlüssel" Beta-Barrel mit der aktiven Seite, die zwischen dem Barrel und den zwei Oberflächenschleifen gehalten ist. Die zwei Subeinheiten werden zurück zum Rücken, in erster Linie durch den hydrophoben und einige elektrostatische Wechselwirkungen dicht angeschlossen. Die ligands des Kupfer und Zinkes sind sechs histidine und aspartate Seitenketten; ein histidine wird zwischen den zwei Metallen geteilt.
• Eisen oder Mangan - verwendet durch prokaryotes und protists, und in mitochondria
• Eisen - E. coli und viele andere Bakterien enthält auch eine Form des Enzyms mit Eisen (FE-GRASNARBE); einige Bakterien enthalten FE-GRASNARBE, andere MN-GRASNARBE, und einige enthalten beide. (Für den E. coli FE-GRASNARBE:. FE-GRASNARBE Kann im plastids von Werken gefunden werden. Die 3D-Strukturen des homologen Superoxyds von Mn und Fe dismutases haben dieselbe Einordnung des Alphas-helices, und ihre aktiven Seiten enthalten denselben Typ und Einordnung von Aminosäure-Seitenketten.
• Mangan - Geflügelleber (und fast alle anderer) mitochondria, und viele Bakterien (wie E. coli), enthält eine Form mit Mangan (MN-GRASNARBE): zum Beispiel, die in menschlichem mitochondria gefundene MN-GRASNARBE. Die ligands der Mangan-Ionen sind 3 histidine Seitenketten, eine aspartate Seitenkette und ein Wassermolekül oder hydroxy ligand, abhängig vom Oxydationsstaat von Mn (beziehungsweise II und III).
• Nickel - prokaryotic. Das ließ eine hexameric Struktur von rechtshändigen 4-Spiralen-Bündeln, jeder bauen, N-Endhaken dass chelate ein Ion von Ni enthaltend. Der Ni-Haken enthält das Motiv Sein Cys X X Pro Cys Gly X Tyr; es stellt die meisten Wechselwirkungen zur Verfügung, die für die Metallschwergängigkeit und Katalyse kritisch sind, und, ist deshalb, ein wahrscheinlicher diagnostische von NiSODs.

In höheren Werken ist GRASNARBE isozymes in verschiedenen Zellabteilungen lokalisiert worden. MN-GRASNARBE ist in mitochondria und peroxisomes da. FE-GRASNARBE ist hauptsächlich in Chloroplasten gefunden worden, aber ist auch in peroxisomes entdeckt worden, und CUZN-GRASNARBE ist in cytosol, Chloroplasten, peroxisomes, und apoplast lokalisiert worden.

Mensch

Drei Formen von Superoxyd dismutase sind in Menschen, in allen anderen Säugetieren und dem grössten Teil von chordates da. SOD1 wird im Zytoplasma, SOD2 im mitochondria gelegen, und SOD3 ist extracellular. Das erste ist ein dimer (besteht aus zwei Einheiten), wohingegen andere tetramers (vier Subeinheiten) sind. SOD1 und SOD3 enthalten Kupfer und Zink, wohingegen SOD2, das mitochondrial Enzym, Mangan in seinem reaktiven Zentrum hat. Die Gene werden auf Chromosomen 21, 6, und 4, beziehungsweise (21q22.1, 6q25.3 und 4p15.3-p15.1) gelegen.

Werke

In höheren Werken handelt Superoxyd dismutase Enzyme (GRASNARBEN) als Antioxidationsmittel und schützt Zellbestandteile davor, durch reaktive Sauerstoff-Arten (ROS) oxidiert zu werden. ROS kann sich infolge Wassermangels, Verletzung, Herbizide und Schädlingsbekämpfungsmittel, Ozons, Werk metabolische Tätigkeit, Nährmängel, Photohemmung, Temperatur oben und toxische Metalle unter der Erde, und UV oder Gammastrahlung formen. Spezifisch wird molekularer O2 auf o2-reduziert (ein ROS genannt Superoxyd), wenn es ein aufgeregtes von Zusammensetzungen der Elektrontransportkette veröffentlichtes Elektron absorbiert. Wie man bekannt, denaturiert Superoxyd Enzyme, oxidiert lipids und Bruchstück-DNA. GRASNARBEN Katalysieren die Produktion von O2 und H2O2 von Superoxyd (o2-), der auf weniger schädliche Reaktionspartner hinausläuft.

sie sich zu vergrößerten Niveaus der Oxidative-Betonung akklimatisieren, nehmen GRASNARBE-Konzentrationen normalerweise mit dem Grad von Betonungsbedingungen zu. Die Bereichsbildung von verschiedenen Formen der GRASNARBE überall im Werk lässt sie Betonung sehr effektiv entgegenwirken. Es gibt drei wohl bekannte und studierte Klassen der GRASNARBE metallische coenzymes, die in Werken bestehen. Erstens bestehen Fe GRASNARBEN aus zwei Arten, ein homodimer (1-2 g Fe enthaltend), und ein tetramer (2-4 g Fe enthaltend). Wie man denkt, sind sie die älteste GRASNARBE metalloenzymes und werden sowohl innerhalb von prokaryotes als auch innerhalb von eukaryotes gefunden. Fe GRASNARBEN werden innerhalb von Pflanzenchloroplasten am meisten reichlich lokalisiert, wo sind, sind sie einheimisch. Zweitens bestehen Mn GRASNARBEN aus einem homodimer und homotetramer Arten jeder, ein einzelnes Atom von Mn (III) pro Subeinheit enthaltend. Sie werden in mitochondrion und peroxisomes vorherrschend gefunden. Drittens haben Cu-Zn GRASNARBEN elektrische von den anderen zwei Klassen sehr verschiedene Eigenschaften. Diese werden im Chloroplasten, cytosol, und in einigen Fällen dem extracellular Raum konzentriert. Bemerken Sie, dass Cu-Zn GRASNARBEN weniger Schutz zur Verfügung stellen als Fe GRASNARBEN, wenn lokalisiert, im Chloroplasten.

Bakterien

Menschliche Leukozyten erzeugen Superoxyd und andere reaktive Sauerstoff-Arten, um Bakterien zu töten. Während Infektion erzeugen einige Bakterien (z.B, Burkholderia pseudomallei) deshalb Superoxyd dismutase, um sich davon zu schützen, getötet zu werden.

Biochemie

Einfach festgesetzt bewirbt sich GRASNARBE - zerstörende Reaktionen von Superoxyd, so die Zelle vor der Superoxydgiftigkeit schützend.

Die Reaktion von Superoxyd mit Nichtradikalen ist verbotene Drehung. In biologischen Systemen bedeutet das, dass seine Hauptreaktionen mit sich (dismutation) oder mit einem anderen biologischen Radikalen wie Stickstoffoxyd (NO) oder mit einem Metall der Übergang-Reihe sind. Das Superoxydanion radikal (O) spontan dismutes zu O und Wasserstoffperoxid (HO) ganz schnell (~10 Frau am pH 7). GRASNARBE ist notwendig, weil Superoxyd mit empfindlichen und kritischen Zellzielen reagiert. Zum Beispiel reagiert es KEINEN Radikalen, und macht toxischen peroxynitrite. Die dismutation Rate ist die zweite Ordnung in Bezug auf die anfängliche Superoxydkonzentration. So ist die Halbwertzeit von Superoxyd, obwohl sehr kurz, bei hohen Konzentrationen (z.B, 0.05 Sekunden an 0.1mM) bei niedrigen Konzentrationen (z.B, 14 Stunden an 0.1 nM) wirklich ziemlich lang. Im Gegensatz ist die Reaktion von Superoxyd mit der GRASNARBE die erste Ordnung in Bezug auf die Superoxydkonzentration. Außerdem hat Superoxyd dismutase den größten k/K (eine Annäherung der katalytischen Leistungsfähigkeit) von jedem bekannten Enzym (~7 x 10 Frau), diese Reaktion, die durch die Frequenz der Kollision zwischen sich und Superoxyd nur wird beschränkt. D. h. die Reaktionsrate ist "beschränkte Verbreitung". Sogar bei den subnanomolar Konzentrationen, die durch die hohen Konzentrationen der GRASNARBE innerhalb von Zellen, Superoxyd inactivates das saure Zitronenzyklus-Enzym aconitase erreicht sind, kann Energiemetabolismus vergiften, und veröffentlicht potenziell toxisches Eisen. Aconitase ist einer von mehrerem Eisenschwefel, der (de) hydratases in metabolischen Pfaden enthält, die gezeigt sind, inactivated durch Superoxyd zu sein.

Physiologie

Superoxyd ist eine der reaktiven Hauptsauerstoff-Arten in der Zelle. Folglich dient GRASNARBE einer Schlüsselantioxidationsmittel-Rolle. Die physiologische Wichtigkeit von GRASNARBEN wird durch die strengen Pathologien illustriert, die in Mäusen genetisch offensichtlich sind, die konstruiert sind, um an diesen Enzymen Mangel zu haben. Mäuse, die an SOD2 Mangel haben, sterben mehrere Tage nach der Geburt mitten in massiver Oxidative-Betonung. Mäuse, die an SOD1 Mangel haben, entwickeln eine breite Reihe von Pathologien, einschließlich hepatocellular Krebsgeschwürs, einer Beschleunigung des alterszusammenhängenden Muskelmassenverlustes, eines früheren Vorkommens des grauen Stars und einer reduzierten Lebensspanne. Mäuse, die an SOD3 Mangel haben, zeigen keine offensichtlichen Defekte und stellen eine normale Lebensspanne aus, obwohl sie zu hyperoxic Verletzung empfindlicher sind. Knock-Out-Mäuse jedes GRASNARBE-Enzyms sind zu den tödlichen Effekten von Superoxyderzeugen-Rauschgiften, wie paraquat und diquat empfindlicher.

Taufliege, die an SOD1 Mangel hat, hat eine drastisch verkürzte Lebensspanne, wohingegen Fliegen, die an SOD2 Mangel haben, vor der Geburt sterben. GRASNARBE-Preissenkungen in C. elegans verursachen physiologische Hauptstörungen nicht. Knock-Out oder ungültige Veränderungen in SOD1 sind für das aerobic Wachstum in der Hefe Sacchormyces cerevisiae hoch schädlich und laufen auf die dramatische Verminderung der post-diauxic Lebensspanne hinaus. SOD2 Knock-Out oder ungültige Veränderungen verursachen Wachstumshemmung auf Atmungskohlenstoff-Quellen zusätzlich zur verminderten post-diauxic Lebensspanne.

Mehrere prokaryotic GRASNARBE ungültige Mutanten ist einschließlich E. Colis erzeugt worden. Der Verlust von periplasmic CuZnSOD verursacht Verlust der Giftigkeit und könnte ein attraktives Ziel für neue Antibiotika sein.

Rolle in Krankheit

Veränderungen im ersten GRASNARBE-Enzym (SOD1) können seitliche amyotrophic Familiensklerose (ALS, eine Form der Motorneuron-Krankheit) verursachen.

Die allgemeinste Veränderung in den Vereinigten Staaten ist A4V, während am meisten höchst studiert G93A ist. Die anderen zwei isoforms der GRASNARBE sind mit keinen menschlichen Krankheiten jedoch verbunden worden, in Mäusen inactivation SOD2 verursacht perinatale tödliche Wirkung, und inactivation von SOD1 verursacht hepatocellular Krebsgeschwür. Veränderungen in SOD1 können Familien-ALS verursachen (mehrere Stücke von Beweisen zeigen auch, dass wilder Typ SOD1, unter Bedingungen der Zellbetonung, in einen bedeutenden Bruchteil von sporadischen ALS Fällen hineingezogen wird, die 90 % von ALS Patienten vertreten.), durch einen Mechanismus, der jetzt nicht verstanden wird, aber nicht wegen des Verlustes der enzymatischen Tätigkeit oder einer Abnahme in der conformational Stabilität des SOD1 Proteins. Der Überausdruck von SOD1 ist mit den in Unten Syndrom gesehenen Nervenunordnungen verbunden worden. Genetische polymorphisms in GRASNARBE-Enzymen und ihren veränderten Ausdrücken und Tätigkeiten werden mit dem oxidative DNA-Schaden und nachher der Gefahr der Person der Krebs-Empfänglichkeit vereinigt.

In den letzten Jahren ist es mehr offenbar geworden, dass in Mäusen das extracellular Superoxyd dismutase (SOD3, ecSOD) in der Entwicklung der Hypertonie kritisch ist. In anderen Studien wurde verringerte SOD3 Tätigkeit mit Lungenkrankheiten wie Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) oder Chronische Hemmende Lungenkrankheit (COPD) verbunden.

Superoxyd dismutase wird auch in Nervenkamm-Zellen im sich entwickelnden Fötus nicht ausgedrückt. Folglich können hohe Niveaus von freien Radikalen ihnen Schaden verursachen und dysraphic Anomalien (Nerventube-Defekte) veranlassen.

Pharmakologische Tätigkeit

GRASNARBE hat starke antientzündliche Tätigkeit. Zum Beispiel ist GRASNARBE in der Behandlung der colonic Entzündung in experimenteller Kolik hoch wirksam. Die Behandlung mit der GRASNARBE vermindert reaktive Sauerstoff-Art-Generation und Oxidative-Betonung und hemmt so endothelial Aktivierung, und zeigen Sie an, dass die Modulation von Faktoren, die Festkleben-Molekül-Ausdruck und Wechselwirkungen des Leukozyten-endothelial regeln. Deshalb, wie Antioxidationsmittel kann wichtige neue Therapien für die Behandlung der entzündlichen Darm-Krankheit sein.

Ähnlich hat GRASNARBE vielfache pharmakologische Tätigkeiten. Z.B verbessert es cis-platinum-induced nephrotoxicity in Nagetieren. Als "Orgotein" oder "ontosein", eine pharmakologisch aktive gereinigte Rinderleber-GRASNARBE, ist es auch in der Behandlung der Harnfläche entzündliche Krankheit im Mann wirksam. Einige Zeit hatte Rinderleber-GRASNARBE sogar Durchführungsbilligung in mehreren europäischen Ländern für solchen Gebrauch. Das war anscheinend durch Sorgen über prion Krankheit gestutzt.

Ein Agent der GRASNARBE-MIMETIC, TEMPOL, ist zurzeit in klinischen Proben für radioprotection und strahlenveranlassten Haarausfall zu verhindern. TEMPOL und ähnliche GRASNARBE-MIMETIC nitroxides stellen eine Vielfältigkeit von Handlungen in Krankheiten aus, die oxidative Betonung einschließen. Für eine Rezension, sieh Wilcox.

Kosmetischer Gebrauch

GRASNARBE kann freien radikalen Schaden an der Haut - zum Beispiel reduzieren, um fibrosis im Anschluss an die Radiation für Brustkrebs zu reduzieren. Studien dieser Art müssen als versuchsweise jedoch betrachtet werden, weil es nicht entsprechende Steuerungen in der Studie einschließlich eines Mangels an randomization, doppeltem Blenden oder Suggestionsmittel gab. Wie man bekannt, kehrt Superoxyd dismutase fibrosis vielleicht durch den Rückfall von myofibroblasts zurück zu fibroblasts um.

Siehe auch

• Catalase
• Peroxidase
• Jiaogulan

Links

• (ALS)
• Der ALS Online-Datenbank
• Eine kurze, aber substantivische Übersicht der GRASNARBE und seiner Literatur.
• Schaden-basierte Theorien des Alterns Schließen eine Diskussion der Rollen von SOD1 und SOD2 im Altern Ein.
• Der Comm von Ärzten. Für verantwortlichen Med.
• GRASNARBE und Oxidative-Betonungspfad-Image
• Historische Information über die GRASNARBE-Forschung "Die Evolution der Freien Radikalen Biologie & Medizin: Eine 20-jährige Geschichte" und "Freie Radikale Biologie & Medizin Die letzten 20 Jahre: Die am höchsten zitierten Papiere"
• JM McCord bespricht die Entdeckung der GRASNARBE