Protein-Falte ist der Prozess, durch den eine Protein-Struktur seine funktionelle Gestalt oder Angleichung annimmt. Es ist der physische Prozess, durch den sich ein polypeptide in seine charakteristische und funktionelle dreidimensionale Struktur von der zufälligen Rolle faltet.

Jedes Protein besteht als ein entfalteter polypeptide oder zufällige Rolle, wenn übersetzt, aus einer Folge von mRNA zu einer geradlinigen Kette von Aminosäuren. Dieser polypeptide hat an jeder entwickelten dreidimensionalen Struktur (die linke Seite der benachbarten Zahl) Mangel. Aminosäuren wirken mit einander aufeinander, um eine bestimmte dreidimensionale Struktur, das gefaltete Protein (die rechte Seite der Zahl), bekannt als der heimische Staat zu erzeugen. Die resultierende dreidimensionale Struktur wird durch die Aminosäure-Folge (der Lehrsatz von Anfinsen) bestimmt.

Die richtige dreidimensionale Struktur ist für die Funktion notwendig, obwohl einige Teile von funktionellen Proteinen entfaltet bleiben können. Misserfolg, sich in die heimische Struktur zu falten, erzeugt untätige Proteine, die gewöhnlich toxisch sind. Wie man glaubt, ergeben sich mehrere neurodegenerative und andere Krankheiten aus der Anhäufung von amyloid fibrills gebildet durch misfolded Proteine. Viele Allergien werden durch die Falte der Proteine verursacht, weil das Immunsystem Antikörper für bestimmte Protein-Strukturen nicht erzeugt.

Bekannte Tatsachen

Beziehung zwischen Falte und Aminosäure-Folge

Aminosäuren (gezeigt als schwarze Bereiche) werden im Allgemeinen vor dem Lösungsmittel beschirmt.]]

Die Aminosäure-Folge eines Proteins bestimmt seine heimische Angleichung. Ein Protein-Molekül faltet sich spontan während oder nach der Biosynthese. Während diese Makromoleküle als "Falte von sich" betrachtet werden können, hängt der Prozess auch vom Lösungsmittel (Wasser oder lipid bilayer), die Konzentration von Salzen, der Temperatur und der Anwesenheit molekularer Anstandsdamen ab.

Gefaltete Proteine haben gewöhnlich eine Seitenkette. Verpackung stabilisiert den gefalteten Staat, und beladen, oder Seitenketten besetzen die Lösungsmittel-ausgestellte Oberfläche, wo sie mit Umgebungswasser aufeinander wirken. Die Minderung der Zahl von hydrophoben zu Wasser ausgestellten Seitenketten ist eine wichtige treibende Kraft hinter dem sich faltenden Prozess. Die Bildung von intramolekularen Wasserstoffobligationen stellt einen anderen wichtigen Beitrag zur Protein-Stabilität zur Verfügung. Die Kraft von Wasserstoffobligationen hängt von ihrer Umgebung ab, so tragen in einem hydrophoben Kern eingewickelte H-Obligationen mehr bei als H-Obligationen, die zur wässrigen Umgebung zur Stabilität des heimischen Staates ausgestellt sind.

Der Prozess der Falte beginnt häufig co-translationally, so dass die N-Endstation des Proteins beginnt sich zu falten, während der C-Endteil des Proteins noch durch den ribosome synthetisiert wird. Spezialproteine haben gerufen Anstandsdamen helfen bei der Falte anderer Proteine. Ein gut studiertes Beispiel ist das Bakteriensystem von GroEL, das bei der Falte von kugelförmigen Proteinen hilft. In eukaryotic Organismen sind Anstandsdamen als Hitzestoß-Proteine bekannt. Obwohl die meisten kugelförmigen Proteine im Stande sind anzunehmen, dass ihre heimische Anstandsdame-geholfene, nicht unterstützte Zustandfalte häufig in der voll gestopften intrazellulären Umgebung notwendig ist, um Ansammlung zu verhindern; Anstandsdamen werden auch verwendet, um misfolding und Ansammlung zu verhindern, die demzufolge der Aussetzung von der Hitze oder den anderen Änderungen in der Zellumgebung vorkommen kann.

Es gibt zwei Modelle des Proteins, das sich faltet, die zurzeit bestätigt werden:

Das erste: Das Verbreitungskollisionsmodell, in dem ein Kern, dann die sekundäre Struktur gebildet wird, wird gebildet, und schließlich werden diese sekundären Strukturen zusammen kollidiert und lassen sich dicht zusammen verpacken.

Das zweite: Das Nucleation-Kondensationsmodell, in dem die sekundären und tertiären Strukturen des Proteins zur gleichen Zeit gemacht werden.

Neue Studien haben gezeigt, dass einige Proteine Eigenschaften von beiden dieser sich faltenden Modelle zeigen.

Größtenteils sind Wissenschaftler im Stande gewesen, viele identische Moleküle zu studieren, die sich zusammen in Massen falten. Am rausten Niveau scheint es, dass im Wechseln zum heimischen Staat eine gegebene Aminosäure-Folge grob denselben Weg und Erlös durch grob dieselben Zwischenglieder und Übergang-Staaten übernimmt. Häufig Falte ist zuerst mit der Errichtung von regelmäßigen sekundären und supersekundären Strukturen, im besonderen Alpha helices und den Beta-Platten, und später der tertiären Struktur verbunden. Die Bildung der Vierergruppe-Struktur ist gewöhnlich mit dem "Zusammenbau" oder "coassembly" von Subeinheiten verbunden, die sich bereits gefaltet haben. Die regelmäßige Alpha-Spirale und Beta-Platte-Strukturen falten sich schnell, weil sie durch intramolekulare Wasserstoffobligationen stabilisiert werden, wie zuerst von Linus Pauling charakterisiert wurde. Protein-Falte kann mit covalent verbunden sein, der in die Form von Disulfid-Brücken verpfändet, die zwischen zwei cysteine Rückständen oder der Bildung von Metalltrauben gebildet sind. Kurz vor dem Festsetzen in ihre mehr energisch geneigte heimische Angleichung können Moleküle ein geschmolzenes "Zwischenkügelchen" Staat durchführen.

Die wesentliche Tatsache der Falte bleibt jedoch darin, dass die Aminosäure-Folge jedes Proteins die Information enthält, die sowohl die heimische Struktur als auch den Pfad angibt, um diesen Staat zu erreichen. Das soll nicht sagen, dass sich fast identische Aminosäure-Folgen immer ähnlich falten. Conformations unterscheiden sich gestützt auf Umweltfaktoren ebenso; ähnliche Proteine falten sich verschieden gestützt darauf, wo sie gefunden werden. Falte ist ein spontaner Prozess, der von Energieeingängen von nucleoside triphosphates unabhängig ist. Der Durchgang des gefalteten Staates wird durch hydrophobe Wechselwirkungen, Bildung von intramolekularen Wasserstoffobligationen und Kräfte von van der Waals hauptsächlich geführt, und ihm wird durch das conformational Wärmegewicht entgegengesetzt.

Störung des heimischen Staates

Unter einigen Bedingungen werden sich Proteine in ihre biochemisch funktionellen Formen nicht falten. Temperaturen oben oder unter der Reihe, in der Zellen dazu neigen, zu leben, werden thermisch nicht stabile Proteine veranlassen, zu entfalten oder "zu denaturieren" (das ist, warum das Kochen ein Ei weiße Umdrehung undurchsichtig macht). Hohe Konzentrationen von solutes, Extreme des pH, der mechanischen Kräfte und der Anwesenheit chemischen denaturants können dasselbe machen. Protein Thermalstabilität ist alles andere als jedoch unveränderlich. Zum Beispiel, hyperthermophilic Bakterien sind gefunden worden, dass bei Temperaturen nicht weniger als 122 °C anbauen, der natürlich verlangt, dass ihre volle Ergänzung von Lebensproteinen und Protein-Bauteilen bei dieser Temperatur oder oben stabil ist.

Ein völlig denaturiertes Protein hat sowohl an tertiärer als auch sekundärer Struktur Mangel, und besteht als eine so genannte zufällige Rolle. Unter bestimmten Bedingungen können sich einige Proteine wiederfalten; jedoch, in vielen Fällen, ist denaturation irreversibel. Zellen schützen manchmal ihre Proteine gegen den Denaturieren-Einfluss der Hitze mit Enzymen, die als Anstandsdamen bekannt sind, oder heizen Stoß-Proteine, die anderen Proteinen sowohl bei der Falte als auch beim gefalteten Bleiben helfen. Einige Proteine falten sich nie in Zellen überhaupt außer mit dem Beistand von Anstandsdame-Molekülen, die, entweder individuelle Proteine so dass zu isolieren, ihre Falte durch Wechselwirkungen mit anderen Proteinen oder Hilfe nicht unterbrochen wird, um misfolded Proteine zu entfalten, ihnen eine zweite Chance gebend, richtig wiederzufalten. Diese Funktion ist entscheidend, um die Gefahr des Niederschlags in unlösliche amorphe Anhäufungen zu verhindern.

Falsche Protein-Falte und neurodegenerative Krankheit

Angesammelte Proteine werden mit prion-zusammenhängenden Krankheiten wie Krankheit von Creutzfeldt-Jakob, schwerfälliger spongiform encephalopathy (Krankheit der BSE-kranken Kuh), amyloid-zusammenhängende Krankheiten wie Alzheimerkrankheit und Familienamyloid cardiomyopathy oder Polynervenleiden, sowie intracytoplasmic Ansammlungskrankheiten wie Huntington und die Parkinsonsche Krankheit vereinigt. Diese machen Anfall alt degenerative Krankheiten werden mit der Ansammlung von misfolded Proteinen in den unlöslichen, extracellular Anhäufungen und/oder intrazelluläre Einschließungen einschließlich der Quer-Beta-Platte amyloid fibrils vereinigt. Während es nicht völlig klar ist, ob die Anhäufungen die Ursache oder bloß ein Nachdenken des Verlustes des Proteins homeostasis, des Gleichgewichtes zwischen der Synthese, der Falte, der Ansammlung und dem Protein-Umsatz sind, weist die neue europäische Arzneimittel-Agenturbilligung von Tafamidis oder Vyndaqel (ein kinetischer Ausgleicher von tetrameric transthyretin) für die Behandlung des transthyretin amyloid Krankheiten darauf hin, dass es der Prozess von amyloid fibril Bildung und nicht der fibrils selbst ist, der die Entartung des post-mitotic Gewebes in menschlichen amyloid Krankheiten verursacht. Misfolding und übermäßige Degradierung anstatt sich zu falten und Funktion führen zu mehreren proteopathy Krankheiten wie antitrypsin-verbundenes Emphysem, zystischer fibrosis und die lysosomal Lagerungskrankheiten, wo der Verlust der Funktion der Ursprung der Unordnung ist. Während Protein-Ersatztherapie historisch verwendet worden ist, um die letzten Unordnungen zu korrigieren, soll eine erscheinende Annäherung pharmazeutische Anstandsdamen verwenden, um veränderte Proteine zu falten, um sie funktionell zu machen.

Wirkung von Außenfaktoren auf der Falte von Proteinen

Mehrere Außenfaktoren wie Temperatur, Außenfelder (elektrisch, magnetisch), das molekulare Drängen, konnte die Beschränkung des Raums einen großen Einfluss auf den haben

Falte von Proteinen. Modifizierung der lokalen Minima durch äußerlichen

Faktoren können auch Modifizierungen der sich faltenden Schussbahn veranlassen.

Protein-Falte ist ein sehr fein abgestimmter Prozess. Das Wasserstoffabbinden zwischen verschiedenen Atomen stellt die erforderliche Kraft zur Verfügung. Hydrophobe Wechselwirkungen zwischen hydrophoben Aminosäuren packen die hydrophoben Rückstände ein

Das Levinthal Paradox und die Kinetik

Das Paradox von Levinthal ist ein Gedanke-Experiment, auch eine Selbstverweisung in der Theorie der Protein-Falte einsetzend. 1969 hat Cyrus Levinthal bemerkt, dass, wegen der sehr hohen Zahl von Graden der Freiheit in einer entfalteten polypeptide Kette, das Molekül eine astronomische Zahl von möglichem conformations hat. Eine Schätzung 3 oder 10 wurde in einer seiner Zeitungen gemacht.

Das Levinthal Paradox bemerkt, dass, wenn ein Protein durch die folgende Stichprobenerhebung vom ganzen möglichen conformations gefaltet wurde, es eine astronomische Zeitdauer nehmen würde, um so zu tun, selbst wenn die conformations an einer schnellen Rate (auf der Nanosekunde oder Picosecond-Skala) probiert würden. Gestützt auf der Beobachtung, dass sich Proteine viel schneller falten als das, hat Levinthal dann vorgeschlagen, dass eine zufällige Conformational-Suche nicht vorkommt, und sich das Protein deshalb durch eine Reihe von meta-stabilen Zwischenstaaten falten muss.

Die Dauer des sich faltenden Prozesses ändert sich drastisch abhängig vom Protein von Interesse. Wenn studiert, außerhalb der Zelle verlangen die langsamsten sich faltenden Proteine, dass sich viele Minuten oder Stunden in erster Linie wegen der Pro-Linie isomerization falten, und müssen mehrere Zwischenstaaten wie Kontrollpunkte durchführen, bevor der Prozess abgeschlossen ist. Andererseits falten sich sehr kleine Proteine des einzelnen Gebiets mit Längen von bis zu hundert Aminosäuren normalerweise in einem Einzelschritt. Zeitliche Rahmen von Millisekunden sind die Norm, und die sehr schnellsten bekannten Protein-Falte-Reaktionen sind innerhalb von ein paar Mikrosekunden abgeschlossen.

Experimentelle Techniken, um Protein-Falte zu studieren

Während Schlussfolgerungen über die Protein-Falte durch Veränderungsstudien gemacht werden können; normalerweise verlassen sich experimentelle Techniken, um Protein-Falte zu studieren, auf das allmähliche Entfalten oder die Falte einer Lösung von Proteinen und dem Beobachten conformational Änderungen mit dem Standard non-crystallographic Techniken, um Protein-Struktur zu beobachten.

Protein Kernkernspinresonanz-Spektroskopie

Protein-Falte wird mit der NMR Spektroskopie, zum Beispiel durch die Überwachung des Austausches des Wasserstoff-schweren Wasserstoffs teilweise gefalteter Zwischenglieder alltäglich studiert.

Circulardichroismus

Circulardichroismus ist eines der allgemeinsten und grundlegenden Werkzeuge, um Protein-Falte zu studieren. Circulardichroismus-Spektroskopie misst die Absorption des kreisförmig polarisierten Lichtes. In Proteinen sind Strukturen wie Alpha helices und Beta-Platten chiral, und absorbieren so solches Licht. Die Absorption dieses Lichtes handelt als ein Anschreiber des Grads von foldedness des Protein-Ensembles. Diese Technik ist verwendet worden, um des Proteins sich entfaltendes Gleichgewicht durch das Messen der Änderung in dieser Absorption als eine Funktion der denaturant Konzentration oder Temperatur zu messen. Ein denaturant schmilzt misst die freie Energie des Entfaltens sowie der M des Proteins Wert oder denaturant Abhängigkeit. Eine Temperatur schmilzt misst die schmelzende Temperatur (T) des Proteins. Dieser Typ der Spektroskopie kann auch mit sich schnell vermischenden Geräten wie angehaltener Fluss verbunden werden, um Protein-Falte-Kinetik zu messen und Chevron-Anschläge zu erzeugen.

Doppelpolarisation interferometry

Doppelpolarisation interferometry ist gestützte Technik einer Oberfläche, für die optischen Eigenschaften von molekularen Schichten zu messen. Wenn verwendet, Protein-Falte zu charakterisieren, misst es die Angleichung durch die Bestimmung der gesamten Größe einer Monoschicht des Proteins und seiner Dichte in Realtime an der Subangström-Entschlossenheit. Obwohl Echtzeit das Maß der Kinetik der Protein-Falte auf Prozesse beschränkt wird, die langsamer vorkommen als ~10 Hz. Ähnlich dem Circulardichroismus kann der Stimulus für die Falte ein denaturant oder Temperatur sein.

Schwingcirculardichroismus von Proteinen

Die neueren Entwicklungen von Techniken des Schwingcirculardichroismus (VCD) für Proteine, zurzeit mit Fourier verbunden seiend, gestalten (FFT) Instrumente um, stellen starke Mittel zur Verfügung, um Protein conformations in der Lösung sogar für sehr große Protein-Moleküle zu bestimmen. Solche VCD Studien von Proteinen werden häufig mit der Röntgenstrahl-Beugung von Protein-Kristallen verbunden, FT-IR Daten für Protein-Lösungen in schwerem Wasser, (TUN) oder ab initio Quant-Berechnung, um eindeutige Strukturanweisungen zur Verfügung zu stellen, die von der CD nicht erhältlich sind.

Studien der Falte mit der Entschlossenheit der höchsten Zeit

Die Studie der Protein-Falte ist in den letzten Jahren durch die Entwicklung von schnellen, zeitaufgelösten Techniken außerordentlich vorgebracht worden. Das sind experimentelle Methoden, für die Falte einer Probe des entfalteten Proteins und dann das Beobachten der resultierenden Dynamik schnell auszulösen. Schnelle Techniken im weit verbreiteten Gebrauch schließen das Neutronzerstreuen, ultraschnell Mischen von Lösungen, fotochemischen Methoden und Lasertemperatursprung-Spektroskopie ein. Unter den vielen Wissenschaftlern, die zur Entwicklung dieser Techniken beigetragen haben, sind Jeremy Cook, Heinrich Roder, Harry Gray, Martin Gruebele, Brian Dyer, William Eaton, Sheena Radford, Chris Dobson, Alan Fersht, Bengt Nölting und Lars Konermann.

Rechenbetonte Methoden, um Protein-Falte zu studieren

Energielandschaft der Protein-Falte

Das Protein-Falte-Phänomen war größtenteils ein experimenteller Versuch bis zur Formulierung einer Energielandschaft-Theorie von Proteinen durch Joseph Bryngelson und Peter Wolynes gegen Ende der 1980er Jahre und Anfang der 1990er Jahre. Diese Annäherung hat den Grundsatz der minimalen Frustration eingeführt. Dieser Grundsatz sagt, dass Natur Aminosäure-Folgen gewählt hat

so dass der gefaltete Staat des Proteins sehr stabil ist. Außerdem, der unerwünschte

Wechselwirkungen zwischen Aminosäuren entlang dem sich faltenden Pfad werden reduziert

das Bilden des Erwerbs des gefalteten Staates ein sehr schneller Prozess.

Wenn auch Natur das Niveau der Frustration in Proteinen, reduziert hat

etwas Grad davon bleibt bis jetzt, wie in Gegenwart von lokalem beobachtet werden kann

Minima in der Energielandschaft von Proteinen.

Eine Folge dieser evolutionär ausgewählten Folgen ist, dass, wie man allgemein denkt, Proteine Energielandschaften allgemein "eintrichtert haben" (ins Leben gerufen von José Onuchic), die zum heimischen Staat größtenteils geleitet werden. Dieser "sich faltende Trichter" Landschaft erlaubt dem Protein, sich zum heimischen Staat durch einige einer Vielzahl von Pfaden und Zwischengliedern zu falten, anstatt auf einen einzelnen Mechanismus eingeschränkt zu werden. Die Theorie wird sowohl durch rechenbetonte Simulationen von Musterproteinen als auch durch experimentelle Studien unterstützt, und sie ist verwendet worden, um Methoden für die Protein-Struktur-Vorhersage und das Design zu verbessern. Die Beschreibung des Proteins, das sich durch die zielende Landschaft der freien Energie faltet, ist auch mit dem 2. Gesetz der Thermodynamik im Einklang stehend. Physisch, an Landschaften in Bezug auf visualizable potenzielle oder Gesamtenergie-Oberflächen einfach mit Maxima, Sattel-Punkten denkend, sind Minima und Trichter eher wie geografische Landschaften, vielleicht etwas irreführend. Die relevante Beschreibung ist wirklich ein hoch dimensionaler Phase-Raum, in dem Sammelleitungen eine Vielfalt von mehr komplizierten topologischen Formen nehmen könnten.

Das Modellieren der Protein-Falte

De novo oder ab initio Techniken für die rechenbetonte Protein-Struktur-Vorhersage sind mit, aber ausschließlich verschieden von experimentellen Studien der Protein-Falte verbunden. Molecular Dynamics (MD) ist ein wichtiges Werkzeug, um Protein-Falte und Dynamik in silico zu studieren. Die ersten Gleichgewicht-Falte-Simulationen wurden mit dem impliziten lösenden Modell und der Regenschirm-Stichprobenerhebung getan. Wegen rechenbetonter Kosten ab initio wird Doktor der Medizin, der Simulationen mit ausführlichem Wasser faltet, auf peptides und sehr kleine Proteine beschränkt. Simulationen des Doktors der Medizin von größeren Proteinen bleiben eingeschränkt auf die Dynamik der experimentellen Struktur oder seines Hoch-Temperaturentfaltens. Um langfristige sich faltende Prozesse (außer ungefähr 1 Mikrosekunde), wie Falte von Proteinen der kleinen Größe (ungefähr 50 Rückstände) oder größer vorzutäuschen, müssen einige Annäherungen oder Vereinfachungen in Protein-Modellen eingeführt werden. Eine Annäherung mit der reduzierten Protein-Darstellung (werden Pseudoatom-Darstellen-Gruppen von Atomen definiert), und dem statistischen Potenzial ist in der Protein-Struktur-Vorhersage und dem Modellieren der sich faltenden Pfade nützlich.

Dort werden verteilt, Projekte schätzend, die müßige Zentraleinheit oder GPU Zeit von Personalcomputern verwenden, um Probleme wie Protein-Falte oder Vorhersage der Protein-Struktur, ein prominentes Beispiel zu beheben, das Folding@home Projekt ist. Leute können diese Programme auf ihrem Computer oder PlayStation 3 führen, um sie zu unterstützen.

Siehe auch

Außenverbindungen

• FoldIt - sich faltendes Protein-Spiel
• Folding@Home
• Rosetta@Home
• Menschlicher Proteome, der Projekt faltet
• BHAGEERATH-H: Protein tertiärer Struktur-Vorhersageserver