In der Biochemie, allosteric Regulierung ist die Regulierung eines Enzyms oder anderen Proteins durch die Schwergängigkeit eines Effektor-Moleküls an der allosteric Seite des Proteins (d. h. eine Seite außer der aktiven Seite des Proteins). Effektoren, die die Tätigkeit des Proteins erhöhen, werden allosteric Aktivatoren genannt, wohingegen diejenigen, die die Tätigkeit des Proteins vermindern, allosteric Hemmstoffe genannt werden. Der Begriff allostery kommt aus dem griechischen allos (), "anderer" und Stereos (), "fest (Gegenstand)", in der Verweisung auf die Tatsache, dass die Durchführungsseite eines allosteric Proteins von seiner aktiven Seite physisch verschieden ist. Regulierungen von Allosteric sind ein natürliches Beispiel von Kontrollschleifen, wie Feed-Back von abwärts gelegenen Produkten oder feedforward von stromaufwärts Substraten. Langstreckenallostery ist in der Zellnachrichtenübermittlung besonders wichtig.

Modelle der allosteric Regulierung

Die meisten allosteric Effekten können durch das gemeinsame MWC Modell gestellt hervor von Monod, Wyman und Changeux, oder durch das folgende Modell erklärt werden, das von Koshland, Nemethy und Filmer beschrieben ist. Beides Postulat, dass Enzym-Subeinheiten in einem von zwei conformations, tensed (T) oder entspannt (R) bestehen, und hat sich das entspannt Subeinheiten binden Substrat mehr sogleich als diejenigen im angespannten Staat. Die zwei Modelle unterscheiden sich am meisten in ihren Annahmen über die Subeinheitswechselwirkung und die Vorexistenz von beiden Staaten.

Gemeinsames Modell

Das gemeinsame Modell von allostery, auch gekennzeichnet als das Symmetrie-Modell oder MWC Modell, verlangt, dass Enzym-Subeinheiten auf solche Art und Weise verbunden werden, dass eine Conformational-Änderung in einer Subeinheit zu allen anderen Subeinheiten notwendigerweise zugeteilt wird. So müssen alle Subeinheiten in derselben Angleichung bestehen. Das Modell meint weiter, dass, ohne jeden ligand (Substrat oder sonst), das Gleichgewicht einen der Conformational-Staaten, T oder R bevorzugt. Das Gleichgewicht kann zum R oder dem Staat T durch die Schwergängigkeit eines ligand (der allosteric Effektor oder ligand) zu einer Seite ausgewechselt werden, die von der aktiven Seite (die allosteric Seite) verschieden ist. Das morpheein Modell der allosteric Regulierung ist ein dissociative vereinbartes Modell

Folgendes Modell

Das folgende Modell der allosteric Regulierung meint, dass Subeinheiten auf solche Art und Weise nicht verbunden werden, in den sich ein conformational ändert, veranlasst man eine ähnliche Änderung in anderen. So machen alle Enzym-Subeinheiten dieselbe Angleichung nicht nötig. Außerdem diktiert das folgende Modell, dass Moleküle des Substrats über ein veranlasstes passendes Protokoll binden. Im Allgemeinen, wenn eine Subeinheit zufällig mit einem Molekül des Substrats kollidiert, bildet die aktive Seite hauptsächlich einen Handschuh um sein Substrat. Während solch ein veranlassten passenden Bekehrten, die eine Subeinheit vom tensed zum entspannten Staat festsetzt, es die Conformational-Änderung zu angrenzenden Subeinheiten nicht fortpflanzt. Statt dessen verändert die Substrat-Schwergängigkeit an einer Subeinheit nur ein bisschen die Struktur anderer Subeinheiten, so dass ihre verbindlichen Seiten zum Substrat empfänglicher sind. Zusammenzufassen:

• Subeinheiten brauchen in derselben Angleichung nicht zu bestehen
• Moleküle des Substrats binden über den veranlassten - passendes Protokoll
• Conformational-Änderungen werden zu allen Subeinheiten nicht fortgepflanzt
• Substrat-Schwergängigkeit verursacht vergrößerte Substrat-Sympathie in angrenzenden Subeinheiten.

Modulation von Allosteric

Positive Modulation

Positive allosteric Modulation (auch bekannt als allosteric Aktivierung) kommen vor, wenn die Schwergängigkeit eines ligand die Anziehungskraft zwischen Substrat-Molekülen und anderen verbindlichen Seiten erhöht. Ein Beispiel ist die Schwergängigkeit von Sauerstoff-Molekülen zum Hämoglobin, wo Sauerstoff effektiv sowohl das Substrat als auch der Effektor ist. Der allosteric oder "anderer", Seite ist die aktive Seite einer angrenzenden Protein-Subeinheit. Die Schwergängigkeit von Sauerstoff zu einer Subeinheit veranlasst eine Conformational-Änderung in dieser Subeinheit, die mit den restlichen aktiven Seiten aufeinander wirkt, um ihre Sauerstoff-Sympathie zu erhöhen.

Negative Modulation

Negative allosteric Modulation (auch bekannt als allosteric Hemmung) kommen vor, wenn die Schwergängigkeit eines ligand die Sympathie für das Substrat an anderen aktiven Seiten vermindert. Zum Beispiel, bindet wenn 2,3-BPG, zu einer allosteric Seite auf dem Hämoglobin, der Sympathie für Sauerstoff aller Subeinheitsabnahmen. Das ist, wenn ein Gangregler von der verbindlichen Seite fehlt.

Ein anderes Beispiel ist Strychnin, ein Convulsant-Gift, das als ein allosteric Hemmstoff des glycine Empfängers handelt. Glycine ist ein größerer post-synaptic hemmender neurotransmitter im Säugetierrückenmark und Gehirnstamm. Strychnin handelt an einer getrennten verbindlichen Seite auf dem glycine Empfänger auf eine allosteric Weise; d. h. seine Schwergängigkeit senkt die Sympathie des glycine Empfängers für glycine. So hemmt Strychnin die Handlung eines hemmenden Senders, zu Konvulsionen führend.

Ein anderes Beispiel, in dem negative allosteric Modulation gesehen werden kann, ist zwischen ATP und dem Enzym Phosphofructokinase innerhalb der negativen Feed-Back-Schleife, die glycolysis regelt. Phosphofructokinase (allgemein verwiesen auf als PFK) ist ein Enzym, das den dritten Schritt von glycolysis katalysiert: der phosphorylation von Fructose-6-phosphate in 1,6-bisphosphate Fructose. PFK kann allosterically sein, der durch hohe Niveaus von ATP innerhalb der Zelle gehemmt ist. Wenn ATP Niveaus hoch sind, wird ATP zu einer allosteric Seite auf phosphofructokinase binden, eine Änderung in der dreidimensionalen Gestalt des Enzyms verursachend. Diese Änderung veranlasst seine Sympathie für das Substrat (fructose-6-phosphate und ATP) an der aktiven Seite abzunehmen, und das Enzym wird untätig gehalten. Das veranlasst glycolysis aufzuhören, wenn ATP Niveaus hoch so den Traubenzucker des Körpers, erhalten und erwogene Niveaus von zellularem ATP aufrechterhalten. Auf diese Weise dient ATP als ein negativer allosteric Modulator für PFK, ungeachtet der Tatsache dass es auch ein Substrat des Enzyms ist.

Typen der allosteric Regulierung

Homotropic

Ein homotropic allosteric Modulator ist ein Substrat für sein Zielenzym, sowie ein Durchführungsmolekül der Tätigkeit des Enzyms. Es ist normalerweise ein Aktivator des Enzyms. Zum Beispiel ist O ein homotropic allosteric Modulator des Hämoglobins.

Heterotropic

Ein heterotropic allosteric Modulator ist ein Durchführungsmolekül, das nicht auch das Substrat des Enzyms ist. Es kann entweder ein Aktivator oder ein Hemmstoff des Enzyms sein. Zum Beispiel ist H, CO, und 2,3-bisphosphoglycerate heterotropic allosteric Modulatoren des Hämoglobins.

Einige allosteric Proteine können sowohl durch ihre Substrate als auch durch andere Moleküle geregelt werden. Solche Proteine sind sowohl zu homotropic als auch zu heterotropic Wechselwirkungen fähig.

Nichtregelnder allostery

Eine allosteric Nichtdurchführungsseite bezieht sich auf jeden Nichtdurchführungsbestandteil eines Enzyms (oder jedes Protein), der nicht selbst eine Aminosäure ist. Zum Beispiel verlangen viele Enzyme, dass Natrium, das bindet richtige Funktion sichert. Jedoch handelt das Natrium als eine Durchführungssubeinheit nicht notwendigerweise; das Natrium ist immer da, und es gibt keine bekannten biologischen Prozesse, um Natrium hinzuzufügen zu/entfernen, um Enzym-Tätigkeit zu regeln. Nichtregelnder allostery konnte irgendwelche anderen Ionen außer Natrium (Kalzium, Magnesium, Zink), sowie andere Chemikalien und vielleicht Vitamine umfassen.

Arzneimittellehre

Die Modulation von Allosteric eines Empfängers ergibt sich aus der Schwergängigkeit von allosteric Modulatoren an einer verschiedenen Seite (eine "Durchführungsseite") von diesem der endogenen ligand (eine "aktive Seite") und erhöht oder hemmt die Effekten des endogenen ligand. Unter normalen Verhältnissen handelt es durch das Verursachen einer Conformational-Änderung in einem Empfänger-Molekül, das auf eine Änderung in der verbindlichen Sympathie des ligand hinausläuft. Auf diese Weise stimmt ein allosteric ligand die Aktivierung des Empfängers durch seine Vorwahl (orthosteric) ligand ab und kann gedacht werden, wie ein dunklerer Schalter in einem elektrischen Stromkreis zu handeln, die Intensität der Antwort anpassend.

Zum Beispiel hat der GABA Empfänger zwei aktive Seiten, die die neurotransmitter Gamma-Aminobutyric Säure (GABA) bindet, sondern auch benzodiazepine und allgemeines betäubendes Reagenz verbindliche Durchführungsseiten hat. Diese Durchführungsseiten können jeder positive allosteric Modulation, potentiating die Tätigkeit von GABA erzeugen. Diazepam ist ein agonist an der benzodiazepine Durchführungsseite, und sein Gegenmittel flumazenil ist ein Gegner.

Neuere Beispiele von Rauschgiften, dass allosterically ihre Ziele abstimmen, schließen das Nachahmen des Kalziums cinacalcet und die HIV-Behandlung maraviroc ein.

Seiten von Allosteric als Rauschgift-Ziele

Seiten von Allosteric können einen Roman vertreten. Es gibt mehrere Vorteile im Verwenden allosteric Modulatoren als bevorzugte therapeutische Agenten über klassischen orthosteric ligands. Zum Beispiel hat G Protein-verbundener Empfänger (GPCR) allosteric verbindliche Seiten demselben Entwicklungsdruck wie orthosteric Seiten nicht gegenübergestanden, um einen endogenen ligand anzupassen, sind verschiedener auch. Deshalb kann größere GPCR Selektivität durch das Zielen allosteric von Seiten erhalten werden. Das ist für GPCRs, wo auswählend, orthosteric besonders nützlich Therapie ist wegen der Folge-Bewahrung der orthosteric Seite über Empfänger-Subtypen schwierig gewesen. Außerdem haben diese Modulatoren ein vermindertes Potenzial für toxische Effekten, da Modulatoren mit beschränktem co-operativity ein Decke-Niveau zu ihrer Wirkung ohne Rücksicht auf die verwaltete Dosis haben werden. Ein anderer Typ der pharmakologischen Selektivität, die zu allosteric Modulatoren einzigartig ist, basiert auf co-operativity. Ein allosteric Modulator kann neutralen co-operativity mit einem orthosteric ligand an allen Subtypen eines gegebenen Empfängers außer dem Subtyp von Interesse zeigen, der "absolute Subtyp-Selektivität" genannt wird. Wenn ein allosteric Modulator merkliche Wirkung nicht besitzt, kann er einen anderen starken therapeutischen Vorteil gegenüber orthosteric ligands, nämlich die Fähigkeit zur Verfügung stellen, oder unten Gewebeantworten nur auswählend zu stimmen, wenn der endogene agonist da ist. Oligomer-spezifisches kleines Molekül verbindliche Seiten ist Rauschgift-Ziele für medizinisch relevanten morpheeins.

Siehe auch

• ASD Datenbank
• Konsumverein, der bindet
• Enzym-Kinetik
• Protein-Dynamik
• Empfänger-Theorie

Links

• Sofortige Scharfsinnigkeit, die ein Klassifikationssystem für das Protein allostery Mechanismen von der Königlichen Gesellschaft der Chemie einführt