Fibronectin ist ein hohes Molekulargewicht (~440kDa) glycoprotein von der extracellular Matrix, die zu genanntem integrins von Proteinen des membranenabmessenden Empfängers bindet. Zusätzlich zu integrins, fibronectin bindet auch extracellular Matrixbestandteile wie collagen, fibrin und heparan Sulfat proteoglycans (z.B syndecans).

Fibronectin besteht als ein Protein dimer, aus zwei fast identischen von einem Paar von Disulfid-Obligationen verbundenen monomers bestehend. Das fibronectin Protein wird von einem einzelnen Gen erzeugt, aber das alternative Verstärken seines pre-mRNA führt zur Entwicklung von mehreren isoforms.

Zwei Typen von fibronectin sind in Wirbeltieren da:

• auflösbares Plasma fibronectin (früher genannt "kalt-unlöslicher globulin" oder CIg) ist ein Hauptprotein-Bestandteil von Plasma (300 μg/ml) und wird in der Leber durch hepatocytes erzeugt.
• unlöslicher zellularer fibronectin ist ein Hauptbestandteil der extracellular Matrix. Es wird durch verschiedene Zellen, in erster Linie fibroblasts, als ein auflösbares Protein dimer verborgen und wird dann in eine unlösliche Matrix in einem Komplex zellvermittelter Prozess gesammelt.

Fibronectin spielt eine Hauptrolle in Zellfestkleben, Wachstum, Wanderung und Unterscheidung, und es ist für Prozesse wie Wunde-Heilung und embryonische Entwicklung wichtig. Veränderter fibronectin Ausdruck, Degradierung und Organisation sind mit mehreren Pathologien, einschließlich Krebses und fibrosis vereinigt worden.

Struktur

Fibronectin besteht als ein Protein dimer, aus zwei fast identischen polypeptide von einem Paar von C-Enddisulfid-Obligationen verbundenen Ketten bestehend. Jeder fibronectin monomer hat ein Molekulargewicht von 230-250 kDa und enthält drei Typen von Modulen: Typ I, II, und III. Alle drei Module werden aus zwei Antiparallele β-sheets zusammengesetzt; jedoch werden Typ I und Typ II durch Intrakettendisulfid-Obligationen stabilisiert, während Module des Typs III keine Disulfid-Obligationen enthalten. Die Abwesenheit von Disulfid-Obligationen in Modulen des Typs III erlaubt ihnen, sich unter der angewandten Kraft teilweise zu entfalten.

Drei Gebiete des variablen Verstärkens kommen entlang dem fibronectin protomer vor. Ein oder beide der "Extra"-Module des Typs III (EIIIA und EIIIB) kann in cellulafibronectin da sein, aber sie sind nie in Plasma fibronectin anwesend. Ein "variables" V-Gebiet besteht zwischen III (das 14. und 15. Modul des Typs III). Die V-Gebiet-Struktur ist vom Typ I, II und den III Modulen verschieden, und seine Anwesenheit und Länge können sich ändern. Das V-Gebiet enthält die verbindliche Seite für α4β1 integrins. Es ist im grössten Teil von zellularen fibronectin da, aber nur eine der zwei Subeinheiten in einem Plasma fibronectin dimer enthalten eine V-Gebiet-Folge.

Die Module werden in mehrere funktionelle und Protein bindende Gebiete entlang einem fibronectin monomer eingeordnet. Es gibt vier fibronectin-verbindliche Gebiete, fibronectin erlaubend, mit anderen fibronectin Molekülen zu verkehren. Eines dieser fibronectin-verbindlichen Gebiete, meiner, wird das "Zusammenbau-Gebiet" genannt, und es ist für die Einleitung des fibronectin Matrixzusammenbaues erforderlich. Module III entsprechen dem "zellbindenden Gebiet" von fibronectin. Die RGD Folge (Arg-Gly-Asp) wird in III gelegen und ist die Seite der Zellverhaftung über α5β1 und αVβ3 integrins auf der Zelloberfläche. Die "Synergie-Seite" ist in III und hat eine Rolle im Modulieren des accociation von fibronectin mit α5β1 integrins. Fibronectin enthält auch Gebiete, um (ich, I) zu fibrin-binden, (I), fibulin-1-binding (III) collagen-bindend, heparin-bindend und (III) syndecan-bindend.

Funktion

Fibronectin hat zahlreiche Funktionen, die die normale Wirkung von Wirbelorganismen sichern. Es wird an Zellfestkleben, Wachstum, Wanderung und Unterscheidung beteiligt. Zellularer fibronectin wird in die extracellular Matrix, ein unlösliches Netz gesammelt, das trennt und die Organe und Gewebe eines Organismus unterstützt.

Fibronectin spielt eine entscheidende Rolle in der Wunde-Heilung. Zusammen mit fibrin wird Plasma fibronectin an der Seite der Verletzung abgelegt, einen Blutklumpen bildend, der aufhört zu verbluten und das zu Grunde liegende Gewebe schützt. Als die Reparatur des verletzten Gewebes, fibroblasts weitergeht und macrophages beginnen, das Gebiet umzubauen, die Proteine erniedrigend, die die provisorische Blutklumpen-Matrix und das Ersetzen von ihnen mit einer Matrix bilden, dass mehr dem normalen, umgebenden Gewebe ähnelt. Fibroblasts sondern ab, macht einschließlich der Matrix metalloproteinases, diese Auswahl das Plasma fibronectin Spaß pro-, und dann verbergen die fibroblasts zellularen fibronectin und sammeln ihn in eine unlösliche Matrix. Die Zersplitterung von fibronectin dadurch macht Spaß pro-ist angedeutet worden, Wunde-Zusammenziehung, einen kritischen Schritt in der Wunde-Heilung zu fördern. Brechender fibronectin stellt weiter sein V-Gebiet aus, das die Seite für die α4β1-Integrin-Schwergängigkeit enthält. Wie man glaubt, erhöhen diese Bruchstücke von fibronectin α4β1, der Zellschwergängigkeit integrins-ausdrückt, ihnen erlaubend, zu kleben an und kräftig die Umgebungsmatrix zusammenzuziehen.

Fibronectin ist für embryogenesis und inactivating notwendig das Gen für fibronectin läuft früh auf embryonische tödliche Wirkung hinaus. Fibronectin ist für die führende Zellverhaftung und Wanderung während der embryonischen Entwicklung wichtig. In der Säugetierentwicklung führt die Abwesenheit von fibronectin zu Defekten in mesodermal, Nerventube und Gefäßentwicklung. Ähnlich verursacht die Abwesenheit einer normalen fibronectin Matrix in sich entwickelnden Amphibien Defekte im Mesodermal-Mustern und hemmt gastrulation.

Fibronectin wird auch im normalen menschlichen Speichel gefunden, der hilft, Kolonisation der Mundhöhle und Kehlröhre durch potenziell pathogene Bakterien zu verhindern.

Matrixzusammenbau

Zellularer fibronectin wird in eine unlösliche fibrillar Matrix in einem Komplex zellvermittelter Prozess gesammelt. Matrixzusammenbau von Fibronectin, beginnt wenn auflösbar, kompakte fibronectin dimers werden von Zellen, häufig fibroblasts verborgen. Diese auflösbaren dimers binden zu α5β1 integrin Empfänger auf der Zelloberfläche und dem Helfer im Sammeln des integrins. Die lokale Konzentration von integrin-bestimmten Fibronectin-Zunahmen, erlaubend hat fibronectin Moleküle verpflichtet, mit einander mehr sogleich aufeinander zu wirken. Kurze fibronectin fibrils beginnen dann, sich zwischen angrenzenden Zellen zu formen. Als Matrixzusammenbau weitergeht, werden die auflösbaren fibrils in größere unlösliche fibrils umgewandelt, die die extracellular Matrix umfassen.

Die Verschiebung von Fibronectin vom auflösbaren bis unlöslichen fibrils geht weiter, wenn rätselhafte fibronectin-verbindliche Seiten entlang bestimmte fibronectin Moleküle ausgestellt werden. Wie man glaubt, strecken Zellen fibronectin dadurch, ihre fibronectin-bestimmten integrin Empfänger anzuziehen. Diese Kraft entfaltet teilweise den fibronectin ligand, rätselhafte fibronectin-verbindliche Seiten demaskierend und nahe gelegenen fibronectin Molekülen erlaubend, zu verkehren. Diese fibronectin-fibronectin Wechselwirkung ermöglicht den auflösbaren, zellverbundenen fibrils zum Zweig, und stabilisieren Sie sich in eine unlösliche fibronectin Matrix.

Rolle in Krebs

Mehrere der morphologischen Änderungen, die in Geschwülsten und Geschwulst-abgeleiteten Zelllinien beobachtet sind, sind dem verminderten fibronectin Ausdruck zugeschrieben worden, haben fibronectin Degradierung vergrößert, und/oder haben Ausdruck von fibronectin-verbindlichen Empfängern, wie α5β1 integrins vermindert.

Fibronectin ist in die Krebsgeschwür-Entwicklung hineingezogen worden. In Lungenkrebsgeschwür, fibronectin Ausdruck wird besonders in nichtkleinem Zelllungenkrebsgeschwür vergrößert. Das Festkleben von Lungenkrebsgeschwür-Zellen zu fibronectin erhöht tumorigenicity und teilt Widerstand gegen das Apoptosis-Verursachen chemotherapeutic Agenten zu. Wie man gezeigt hat, hat Fibronectin die gonadal Steroiden stimuliert, die mit Wirbelandrogen-Empfängern aufeinander wirken, die dazu fähig sind, den Ausdruck von cyclin D und verwandten an der Zellzyklus-Kontrolle beteiligten Genen zu kontrollieren. Diese Beobachtungen weisen darauf hin, dass fibronectin Lungengeschwulst-Wachstum/Überleben und Widerstand gegen die Therapie fördern kann, und es ein neuartiges Ziel für die Entwicklung von neuen Antikrebs-Rauschgiften vertreten konnte.

Fibronectin 1 Taten als ein Potenzial biomarker für radioresistance.

Rolle in der Wunde-Heilung

Fibronectin hat tiefe Effekten auf die Wunde-Heilung, einschließlich der Bildung des richtigen Substrats für die Wanderung und das Wachstum von Zellen während der Entwicklung und Organisation des Körnen-Gewebes sowie des Umbauens und der Wiedersynthese der Bindegewebe-Matrix. Die biologische Bedeutung von fibronectin in invivo wurde während des Mechanismus der Wunde-Heilung studiert. Plasma fibronectin Niveaus wird in akuter Entzündung oder im Anschluss an chirurgisches Trauma und in Patienten mit der verbreiteten Intragefäßkoagulation vermindert.

Fibronectin wird vorherrschend in den Kellermembranen der erwachsenen Gewebe gelegen, aber kann in entzündlichen Verletzungen weiter verteilt werden. Während der Gerinnung des Plasmas bleibt der fibronectin verbunden mit dem Klumpen, covalently Kreuz, das mit dem fibrin mit der Hilfe des Faktors XIII (fibrin Stabilisierungsfaktor) verbunden ist. Fibroblasts spielen eine Hauptrolle in Wunde, die durch das Haften an fibrin heilt. Das Festkleben von fibroblast zum fibrin verlangt die Anwesenheit von fibronectin, und es war maximal, wenn der fibronectin crossslinked zum fibrin ist. Patienten mit dem Faktor XIII Mängel zeigen Schwächung in der Wunde-Heilung und auch, dass die fibroblasts im fibrin nicht wachsen, der an diesem Faktor unzulänglich ist. Fibronectin fördert phagocytosis der Partikeln nicht nur durch den macrophages sondern auch durch den fibroblasts. Die Absetzung von collagen in der verwundeten Seite durch den fibroblasts findet mit der Hilfe von fibronectin statt. Wie man auch beobachtete, wurde Fibronectin mit dem kürzlich abgelegten collagen fibrils nah vereinigt. Gestützt auf der Größe und histological, der chatracteristics des fibrils Flecken verursacht, ist es wahrscheinlich, dass mindestens teilweise sie aus dem Typ III collagen (reticulin) zusammengesetzt werden. Die Invitro-Studie mit dem heimischen collagen hat demonstriert, dass der fibronectin zum Typ III collagen aber nicht zu irgendwelchen anderen Typen bindet.

In vivo gegen in vitro

Plasma fibronectin, der durch hepatocytes und durch kultivierten fibroblasts synthetisierten fibronectin synthetisiert wird, ist ähnlich, aber nicht identisch; immunologische, strukturelle und funktionelle Unterschiede sind berichtet worden. Es ist wahrscheinlich, dass sich diese Unterschiede aus Differenzialverarbeitung eines einzelnen werdenden mRNA ergeben. Dennoch kann Plasma fibronectin insolubilized ins Gewebe extracellular Matrix in vitro und in vivo sein. Sowohl Plasma als auch zellularer fibronectins in der Matrixform hohes Molekulargewicht, Disulfid-verpfändeter multimers. Der Mechanismus der Bildung dieser multimers ist nicht bekannt. Wie man gezeigt hat, hat Plasma fibronectin zwei freie sulfhydryls pro Subeinheit (X) enthalten, und, wie man gezeigt hat, hat zellularer fibronectin mindestens einen enthalten. Diese sulfhydryls werden wahrscheinlich innerhalb der tertiären Struktur begraben, weil sulfhydryls ausgestellt werden, wenn der fibronectin denaturiert wird. Solcher denaturation läuft auf die Oxydation von freiem sulfhydryls und Bildung von Disulfid-verpfändetem fibronectin multimers hinaus. Das hat zu Spekulation geführt, dass der freie sulfhydryls an der Bildung von Disulfid-verpfändetem fibronectin multimers in der extracellular Matrix beteiligt werden kann. Im Einklang stehend damit, sulfhydryl Modifizierung von fibronectin mit N-ethylmaleimide verhindert, zu Zellschichten zu binden. Spaltungsmuster von Tryptic von multimeric fibronectin offenbaren die Disulfid-verpfändeten Bruchstücke nicht, die erwartet würden, wenn multimerization ein oder beide der freien sulfhydryls einschlösse. Die freien sulfhydryls von fibronectin sind für die Schwergängigkeit von fibronectin zur Zellschicht oder für seine nachfolgende Integration in die extracellular Matrix nicht erforderlich. Disulfid-verpfändeter multimerization von fibronectin in der Zellschicht kommt beim Disulfid-Band-Austausch im am Disulfid reichen Amino-Terminal ein Drittel des Moleküls vor.

Wechselwirkungen

Außer integrin bindet fibronectin zu vielen andere Gastgeber- und Nichtgastgeber-Proteine. Zum Beispiel, wie man gezeigt hat, hat es mit fibrin, heparin, tenascin, TNF-α, BMP-1, rotavirus NSP-4, und viele fibronectin verbindliche Proteine von Bakterien wie FBP-A, FBP-B auf dem N-Endgebiet aufeinander gewirkt.

Wie man

gezeigt hat, hat Fibronectin aufeinander gewirkt:

• CD44
• COL7A1,
• LPA,
• IGFBP3,
• TNC und
• TRIB3.

Siehe auch

• Fötaler fibronectin
• Gebiet des Typs I Fibronectin
• Gebiet des Typs II Fibronectin
• Gebiet des Typs III Fibronectin
• Monokörper, ein konstruierter Antikörper mimetic gestützt auf der Struktur des fibronectin Gebiets des Typs III
• Substrat-Festkleben-Moleküle

Weiterführende Literatur

Außenverbindungen

• Fibronectin, ein Extracellular Festkleben-Molekül
• Das Fibronectin Protein
• Fibronectin molekulare Wechselwirkungen