Statins (oder HMG-CoA reductase Hemmstoffe) sind eine Klasse von Rauschgiften, die verwendet sind, um Cholesterin-Niveaus durch das Hemmen des Enzyms HMG-CoA reductase zu senken, der eine Hauptrolle in der Produktion von Cholesterin in der Leber spielt. Vergrößerte Cholesterin-Niveaus sind mit kardiovaskulären Krankheiten vereinigt worden, und statins werden deshalb in der Verhinderung dieser Krankheiten verwendet. Forschung hat gefunden, dass statins am wirksamsten sind, um kardiovaskuläre Krankheit (sekundäre Verhinderung), mit dem zweifelhaften Vorteil in denjenigen ohne vorherigen CVD, aber mit Hochcholesterin-Niveaus zu behandeln. Statins haben seltene, aber strenge nachteilige Effekten, besonders Muskelschaden, und einige Ärzte glauben, dass sie übervorgeschrieben werden.

Der meistgekaufte statin ist atorvastatin, auf den Markt gebracht als Lipitor (verfertigt von Pfizer) und Torvast. Vor 2003 ist atorvastatin das Erfolgsarzneimittel in der Geschichte mit Pfizer geworden, Verkäufe von US$ 12.4 Milliarden 2008 meldend. Bezüglich 2010 sind mehrere statins auf dem Markt: atorvastatin (Lipitor und Torvast), fluvastatin (Lescol), lovastatin (Mevacor, Altocor, Altoprev), pitavastatin (Livalo, Pitava), pravastatin (Pravachol, Selektine, Lipostat), rosuvastatin (Crestor) und simvastatin (Zocor, Lipex). Mehrere Kombinationsvorbereitungen eines statin und eines anderen Agenten, wie ezetimibe/simvastatin, sind auch verfügbar.

Medizinischer Gebrauch

Klinische Praxis-Richtlinien empfehlen allgemein, dass die Leute "Lebensstil-Modifizierung", einschließlich einer Cholesterin senkenden Diät und physischer Übung versucht haben, bevor statin Gebrauch betrachtet wird; statins oder andere pharmakologische Agenten können dann für diejenigen empfohlen werden, die ihre lipid-sinkenden Absichten durch die Diät und Lebensstil-Annäherungen nicht entsprechen.

Primäre Verhinderung

Es gibt zu Ende Debatte, ob statins in denjenigen mit hohem Cholesterin, aber keinen anderen Gesundheitsproblemen wirksam sind. Eine Rezension hat keinen Sterblichkeitsvorteil in denjenigen am risikoreichen, aber ohne vorherige kardiovaskuläre Krankheit gefunden. Andere Rezensionen haben beschlossen, dass es eine Sterblichkeit und Krankhaftigkeitsvorteil gibt, aber es gab Sorgen bezüglich der Qualität der Beweise. In Bezug auf die Lebensqualität gibt es beschränkte Beweise der Verbesserung, wenn statins für die primäre Verhinderung verwendet werden. Keine Studien bezüglich der 2010-Show haben klinische Ergebnisse in Kindern mit hohem Cholesterin verbessert, wenn auch statins Cholesterin-Niveaus vermindern.

Sekundäre Verhinderung

Statins sind in der abnehmenden Sterblichkeit in Leuten mit vorher existierender kardiovaskulärer Krankheit wirksam. Sie werden auch zurzeit für den Gebrauch in Patienten an der hohen Gefahr verteidigt, Herzkrankheit zu entwickeln. Durchschnittlich kann statins LDL Cholesterin um 1.8 mmol/l senken (70 mg/dl), der in eine 60-%-Abnahme in der Zahl von Herzereignissen (Herzanfall, plötzlicher Herztod) und 17 % reduzierte Gefahr des Schlags nach der langfristigen Behandlung übersetzt. Sie haben weniger Wirkung als der fibrates oder niacin im Reduzieren triglycerides und der Aufhebung von HDL-Cholesterin ("gutes Cholesterin").

Vergleichende Wirksamkeit

Während kein direkter Vergleich besteht, scheinen alle statins ebenso wirksam unabhängig von der Stärke oder dem Grad der Cholesterin-Verminderung.

Ein Vergleich von atorvastatin, pravastatin und simvastatin, der auf ihrer Wirksamkeit gegen Suggestionsmittel gestützt ist, hat gefunden, dass, an allgemein vorgeschriebenen Dosen, es keine statistisch bedeutenden Unterschiede unter Agenten im Reduzieren kardiovaskulärer Krankhaftigkeit und Sterblichkeit gibt.

Nachteilige Effekten

Die allgemeinsten nachteiligen Nebenwirkungen sind erhobene Leber-Enzyme und Muskelprobleme. In randomized klinischen Proben, hat berichtet, dass nachteilige Effekten niedrig sind; aber sie sind in Studien des echten Weltgebrauches "höher," und verschiedener. In randomized Proben hat statins die Gefahr einer nachteiligen Wirkung um 39 % im Vergleich zum Suggestionsmittel (Verschiedenheitsverhältnisse 1.4) vergrößert; zwei Drittel von diesen waren myalgia oder haben Leber-Enzyme mit ernsten nachteiligen dem Suggestionsmittel ähnlichen Effekten erhoben. Jedoch kann das Vertrauen auf klinischen Proben Anzeigen von wirklichen nachteiligen Effekten - zum Beispiel verführen, der statin cerivastatin wurde vom Markt 2001 wegen Fälle von rhabdomyolysis zurückgezogen (Muskeldepression), obwohl rhabdomyolysis in einer Meta-Analyse von cerivastatin klinischen Proben nicht vorgekommen ist. Andere mögliche nachteilige Effekten schließen kognitiven Verlust, Nervenleiden, hepatische und Bauchspeicheldrüsenfunktionsstörung und sexuelle Funktionsstörung ein.

Einige Patienten auf der statin Therapie melden myalgias, Muskelkrämpfe, oder, weniger oft, gastrointestinal oder andere Symptome. Leber-Enzym-Durcheinander kann auch normalerweise in ungefähr 0.5 % vorkommen, wird auch an ähnlichen Raten mit dem Suggestionsmittel-Gebrauch und der wiederholten Enzym-Prüfung gesehen, und kehrt allgemein zum normalen entweder ohne Unterbrechung mit der Zeit oder nach der kurzen Einstellung des Rauschgifts zurück. Vielfache andere Nebenwirkungen kommen selten vor; normalerweise auch an ähnlichen Raten mit nur dem Suggestionsmittel in den großen statin Proben der Sicherheit/Wirkung. Zwei randomized klinische Proben haben kognitive Probleme gefunden, während zwei nicht getan hat; das Wiederauftreten auf die Wiedereinführung weist darauf hin, dass diese kausal mit statins in einigen Personen verbunden sind. Eine dänische 2002 veröffentlichte Studie der Fall-Kontrolle hat eine Beziehung zwischen der langen Sicht statin Gebrauch angedeutet und hat Gefahr des Nervenschadens oder Polynervenleidens vergrößert, aber hat darauf hingewiesen, dass diese Nebenwirkung "selten ist, aber es kommt wirklich vor"; andere Forscher haben zu Studien der Wirksamkeit von statins in Proben hingewiesen, die mit 50,000 Menschen verbunden sind, die Nervenschaden als eine bedeutende Nebenwirkung nicht gezeigt haben.

Myositis und myopathy

Seltene Reaktionen schließen myositis und myopathy, mit dem Potenzial für rhabdomyolysis (die pathologische Depression des Skelettmuskels) das Führen zu akutem Nierenmisserfolg ein. Coenzyme Q10 (ubiquinone) Niveaus werden im Statin-Gebrauch vermindert; Q10 Ergänzungen werden manchmal verwendet, um statin-verbundenen myopathy zu behandeln, obwohl es keine Beweise ihrer Wirksamkeit gab. Wie man gezeigt hat, hat eine allgemeine Schwankung im SLCO1B1 Gen, das an der Absorption von statins teilnimmt, die Gefahr von myopathy bedeutsam vergrößert.

Graham u. a. (2004) haben nachgeprüfte Aufzeichnungen von mehr als 250,000 Patienten von 1998 bis 2001 mit den statin Rauschgiften atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, und simvastatin behandelt. Das Vorkommen von rhabdomyolyis war 0.44 pro 10,000 Patienten, die mit dem statins behandelt sind, außer cerivastatin. Jedoch war die Gefahr über den größeren zehnfachen, wenn cerivastatin verwendet wurde, oder wenn der Standard statins (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin) mit fibrate (fenofibrate oder gemfibrozil) Behandlung verbunden wurde. Cerivastatin wurde von seinem Hersteller 2001 zurückgezogen.

Alle haben allgemein etwas ähnliche Ergebnisse der Show von statins verwendet, jedoch haben die neueren statins, die durch längere pharmakologische Halbwertzeiten und mehr Zellgenauigkeit charakterisiert sind, ein besseres Verhältnis der Wirkung gehabt, um nachteilige Wirkungsraten zu senken. Einige Forscher haben vorgeschlagen, dass wasserquellfähige statins wie fluvastatin, rosuvastatin, und pravastatin weniger toxisch sind als lipophilic statins wie atorvastatin, lovastatin, und simvastatin, aber andere Studien haben keine Verbindung gefunden; es wird darauf hingewiesen, dass die Gefahr von myopathy mit pravastatin und fluvastatin wahrscheinlich am niedrigsten ist, weil sie mehr hydrophillic sind und infolgedessen weniger Muskeldurchdringen haben. Lovastatin veranlasst den Ausdruck des Gens atrogin-1, der, wie man glaubt, in der Förderung des Muskelfaser-Schadens verantwortlich ist.

Zuckerkrankheit

Statins kann die Gefahr der Zuckerkrankheit mit höheren Dosen ein bisschen vergrößern, die scheinen, eine größere Wirkung zu haben.

Krebs

Obwohl es Sorgen gegeben hat, dass statins Krebs vergrößern könnte, haben mehrere Meta-Analysen keine Beziehung zu Krebs gefunden, von denen der größte bezüglich 2006 fast 87,000 Teilnehmer eingeschlossen hat. Jedoch 2007 hat eine Meta-Analyse von 23 statin Behandlungsarmen mit 309,506 Person-Jahren von Anschluß-gefunden, dass die Gefahr des Krebses mit tiefer erreichten LDL-C Niveaus bedeutsam vereinigt wurde; die Autoren sagen, dass das weitere Untersuchung verlangt.

Mehrere Studien der Fall-Kontrolle haben gefunden, dass statins Krebs-Vorkommen einschließlich desjenigen reduzieren, das gezeigt hat, dass Patienten, die statins seit mehr als 5 Jahren nehmen, ihre Gefahr des colorectal Krebses um 50 % reduziert haben; diese Wirkung wurde durch fibrates nicht ausgestellt, obwohl der trialists gewarnt hat, dass die Zahl behandeln musste, würde 5000 näher kommen, statins unwahrscheinliche Werkzeuge für die primäre Verhinderung machend.

Rauschgift-Wechselwirkungen

Das Verbinden jedes statin mit einem fibrate oder niacin, einer anderen Kategorie von lipid-sinkenden Rauschgiften, vergrößert die Gefahren für rhabdomyolysis zu fast 6.0 pro 10,000 Person-Jahre. Die meisten Ärzte haben jetzt alltägliche Überwachung von Leber-Enzymen und creatine kinase aufgegeben, obwohl sie noch das als vernünftig in denjenigen auf der hohen Dosis statins oder in denjenigen auf statin/fibrate Kombinationen, und obligatorisch im Fall von Muskelkrämpfen oder des Verfalls in der Nierenfunktion betrachten.

Der Verbrauch der Grapefruit oder des Grapefruitsafts hemmt den Metabolismus von bestimmtem statins. Bitterorangen können eine ähnliche Wirkung haben. Furanocoumarins in Grapefruitsaft (d. h. bergamottin und dihydroxybergamottin) hemmen den cytochrome P450 Enzym CYP3A4, der am Metabolismus vom grössten Teil von statins beteiligt wird (jedoch, ist es ein Haupthemmstoff nur lovastatin, simvastatin und zu einem kleineren Grad atorvastatin), und einige andere Medikamente (es war gedacht worden, dass flavonoids (d. h. naringin) verantwortlich waren). Das vergrößert die Niveaus des statin, die Gefahr von Dosis-zusammenhängenden nachteiligen Effekten (einschließlich myopathy/rhabdomyolysis) vergrößernd. Das absolute Verbot des Grapefruitsaft-Verbrauchs für Benutzer von einem statins ist umstritten.

FDA hat bekannt gegeben, dass Gesundheitsfürsorge-Fachleuten von Aktualisierungen zur Vorschreiben-Information bezüglich Wechselwirkungen dazwischen Hemmstoffe und bestimmte statin Rauschgifte pro-aufziehen. Ziehen Sie Hemmstoffe pro-auf, und statins genommen kann zusammen die Blutniveaus von statins erheben und die Gefahr für Muskelverletzung (myopathy) vergrößern. Die ernsteste Form von myopathy, genannt rhabdomyolysis, kann die Nieren beschädigen und zu Nieremisserfolg führen, der tödlich sein kann.

Mechanismus der Handlung

Statins handeln durch das Wettbewerbshemmen HMG-CoA reductase, das erste begangene Enzym des HMG-CoA reductase Pfad. Weil statins HMG-CoA auf einem molekularen Niveau ähnlich sind, nehmen sie den Platz von HMG-CoA im Enzym und reduzieren die Rate, durch die es im Stande ist, mevalonate, das folgende Molekül in der Kaskade zu erzeugen, die schließlich Cholesterin, sowie mehrere andere Zusammensetzungen erzeugt. Das reduziert schließlich Cholesterin über mehrere Mechanismen.

Das Hemmen der Cholesterin-Synthese

Durch das Hemmen HMG-CoA reductase blockieren statins den Pfad, um Cholesterin in der Leber zu synthetisieren. Das ist bedeutend, weil der grösste Teil von zirkulierenden Cholesterin aus der inneren Fertigung aber nicht der Diät kommt. Wenn die Leber Cholesterin nicht mehr erzeugen kann, werden Niveaus von Cholesterin im Blut fallen. Cholesterin-Synthese scheint, größtenteils nachts vorzukommen, so werden statins mit kurzen Halbwertzeiten gewöhnlich nachts genommen, um ihre Wirkung zu maximieren. Studien haben größeren LDL und die Gesamtcholesterin-Verminderungen des kurz handelnden simvastatin genommen nachts aber nicht der Morgen gezeigt, aber haben keinen Unterschied im lang wirkenden atorvastatin gezeigt.

Erhöhung LDL Auffassungsvermögen

In Kaninchen fühlen Leber-Zellen die reduzierten Niveaus von Leber-Cholesterin und bemühen sich, durch das Synthetisieren von LDL Empfängern zu ersetzen, um Cholesterin aus dem Umlauf zu ziehen. Das wird darüber vollbracht ziehen Enzyme pro-auf, die ein Protein genannt "membranengebundenes sterol Durchführungselement verbindliches Protein" zerspalten, das zum Kern abwandert und vergrößerte Produktion von verschiedenen anderen Proteinen und Enzymen einschließlich des LDL Empfängers verursacht. Der LDL Empfänger zieht dann zur Leber-Zellmembran um und bindet zum Übergang von LDL und VLDL Partikeln (das "schlechte Cholesterin, das" mit Krankheit verbunden ist). LDL und VLDL werden aus dem Umlauf in die Leber gezogen, wo das Cholesterin in Galle-Salze neu bearbeitet wird. Das ist excreted, und nachher wiederverwandt größtenteils durch einen inneren Galle-Salz-Umlauf.

Andere Effekten

Statins stellen Handlung außer der lipid-sinkenden Tätigkeit in der Verhinderung von atherosclerosis aus. Die ASTEROID-Probe hat direkte Ultraschall-Beweise des atheroma rückwärts Gehens während der statin Therapie gezeigt. Forscher stellen Hypothese auf, dass statins kardiovaskuläre Krankheit über vier vorgeschlagene Mechanismen (alle Themen eines großen Körpers der biomedizinischen Forschung) verhindern:

1. Verbessern Sie Endothelial-Funktion
2. Stimmen Sie entzündliche Antworten ab
3. Erhalten Sie Fleck-Stabilität aufrecht
4. Verhindern Sie thrombus Bildung

Statins kann sogar denjenigen ohne hohes Cholesterin nützen. 2008 hat die Studie von JUPITER weniger Schlag, Herzanfälle und Chirurgien sogar für Patienten gezeigt, die keine Geschichte von hohem Cholesterin oder Herzkrankheit hatten, aber nur C-reactive Protein-Niveaus erhoben haben. Es gab auch 20 % weniger Todesfälle (hauptsächlich von der Verminderung von Krebs-Todesfällen), obwohl Todesfälle durch kardiovaskuläre Ursachen nicht reduziert wurden.

Pharmacogenomics

Eine 2004-Studie hat gezeigt, dass Patienten mit einem von zwei allgemeinem einzelnem-nucleotide polymorphisms (SNP) (kleine genetische Schwankungen) im HMG-CoA reductase Gen auf statins weniger antwortend waren. Eine 2008-Studie hat gezeigt, dass Transportunternehmen der KIF6 genetischen Veränderung auf die statin Behandlung mehr antwortend waren.

Ebenfalls hat eine 2008-Studie eine Verbindung zwischen einer vergrößerten Gefahr von myopathy an höheren Dosen von statins (40 - 80 Mg) und einem SNP in SLCO1B1, einer Genverschlüsselung für die organische Anion-Transportvorrichtung peptide OADP1B1 demonstriert.

Geschichte

1971 hat Akira Endo, ein japanischer Biochemiker, der für die pharmazeutische Gesellschaft Sankyo arbeitet, die Suche nach einem Cholesterin senkenden Rauschgift begonnen. Forschung hatte bereits gezeigt, dass Cholesterin größtenteils durch den Körper in der Leber, mit einem Enzym bekannt als HMG-CoA reductase verfertigt wird. Endo und seine Mannschaft haben geschlossen, dass bestimmte Kleinstlebewesen Hemmstoffe des Enzyms erzeugen können, um sich gegen andere Organismen zu verteidigen, weil mevalonate ein Vorgänger von vielen Substanzen ist, die durch Organismen für die Wartung ihrer Zellwand (ergosterol) oder cytoskeleton (isoprenoids) erforderlich sind. Der erste Agent, den sie erkannt haben, war mevastatin (ML-236B), ein durch den Fungus Penicillium citrinum erzeugtes Molekül.

Mevastatin, wurde wegen seiner nachteiligen Effekten von Geschwülsten, Muskelverfall, und manchmal Tod in Laborhunden nie auf den Markt gebracht. P. Roy Vagelos, Hauptwissenschaftler und später CEO von Merck & Co, hat sich interessiert, und hat mehrere Reisen nach Japan gemacht, das 1975 anfängt. Vor 1978 hatte Merck lovastatin (mevinolin, MK803) vom Fungus Aspergillus terreus, zuerst auf den Markt gebracht 1987 als Mevacor isoliert.

Eine Verbindung zwischen Cholesterin und kardiovaskulärer Krankheit, die als die lipid Hypothese bekannt ist, war bereits angedeutet worden. Cholesterin ist der Hauptbestandteil von atheroma, den Fettklumpen in der Wand von Arterien, die in atherosclerosis und, wenn gebrochen, vorkommen, die große Mehrheit von Herzanfällen verursachen. Behandlung hat hauptsächlich aus diätetischen Maßnahmen wie eine fettarme Diät bestanden, und hat schlecht Arzneimittel wie clofibrate, cholestyramine und nicotinic Säure geduldet. Cholesterin-Forscher Daniel Steinberg schreibt, dass, während die Kranzartige Primäre Verhinderungsprobe von 1984 demonstriert hat, dass das Cholesterin-Senken die Gefahr von Herzanfällen und Angina bedeutsam reduzieren konnte, Ärzte, einschließlich Herzspezialisten, größtenteils nicht überzeugt geblieben sind.

Um statins effektiv auf den Markt zu bringen, musste Merck das Publikum über die Gefahren von hohem Cholesterin und die Ärzte überzeugen, dass statins sicher waren und Leben erweitern würden. Infolge öffentlicher Kampagnen sind Leute vertraut mit ihren Cholesterin-Zahlen und dem Unterschied zwischen "gutem" und "schlechtem" Cholesterin geworden, und konkurrierende pharmazeutische Gesellschaften haben begonnen, ihren eigenen statins, wie pravastatin (Pravachol), verfertigt von Sankyo und Bristol-Myers Squibb zu erzeugen. Im April 1994 wurden die Ergebnisse einer GeMerck-sponserten Studie, der skandinavischen Simvastatin Überleben-Studie oder "4S", bekannt gegeben. Forscher haben simvastatin geprüft, der später von Merck als Zocor, auf 4,444 Patienten mit hohem Cholesterin und Herzkrankheit verkauft ist. Nach fünf Jahren hat die Studie beschlossen, dass Patienten die 35-Prozent-Verminderung ihres Cholesterins gesehen haben, und ihre Chancen, an einem Herzanfall zu sterben, durch 42 Prozent reduziert wurden. 1995 haben Zocor und Mevacor beide Merck mehr als US$ 1 Milliarde gemacht. Endo wurde 2006 Preis von Japan und dem Lasker-DeBakey Klinischen Medizinischen Forschungspreis 2008 zuerkannt.

Verfügbare Formen

Die statins werden in zwei Gruppen geteilt: Gärungsabgeleitet und synthetisch. Sie schließen zusammen mit Markennamen ein, die sich zwischen Ländern ändern können:

Das LDL-Senken der Stärke ändert sich zwischen Agenten. Cerivastatin, ist (zurückgezogen vom Markt im August 2001 wegen der Gefahr von ernstem Rhabdomyolysis) gefolgt von (in der Größenordnung von der abnehmenden Stärke), rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin, lovastatin, pravastatin, und fluvastatin am stärksten. Die Verhältnisstärke von pitavastatin ist noch nicht völlig gegründet worden.

Einige Typen von statins kommen natürlich vor, und können in solchen Nahrungsmitteln wie Austernpilze und roter Hefe-Reis gefunden werden. Randomizeds kontrollierte Proben haben gefunden, dass sie wirksam waren, aber die Qualität der Proben war niedrig.

Der grösste Teil gebrandmarkten statins des Kassenerfolgs wird vor 2012 einschließlich atorvastatin allgemein sein, der größte Verkauf hat Rauschgift gebrandmarkt.

Forschung

Forschung geht in andere Gebiete weiter, wo statins auch scheinen, eine günstige Wirkung, einschließlich Dementia, Lungenkrebses, grauen Kernstars, Hypertonie und Vorsteherdrüse-Krebses zu haben.

Meinungsverschiedenheit

Einige Wissenschaftler glauben, dass statins überbeansprucht sind. Ihr Gebrauch hat sich in Gebiete ausgebreitet, wo sie kleineren Vorteil und kleinere Beweise des Vorteils zur Verfügung stellen. Je tiefer die Gefahr von kardiovaskulären Ereignissen, desto tiefer das Verhältnis Vorteile für Kosten ist. Der US-Markt für statins hat sich fast verdreifacht, als National Cholesterol Education Program (NCEP) seine Richtlinien revidiert hat, um statins als primäre Verhinderung zu empfehlen. Obwohl die Tafel randomized Proben zitiert hat, um statin Therapie für die primäre Verhinderung der verschließenden kardiovaskulären Krankheit, Lanzette-Zeichen "nicht zu unterstützen, stellt eine der Studien solche Beweise zur Verfügung." Journalisten haben die Interessen der Ärzte infrage gestellt, die solche Empfehlungen gemacht haben, weil acht aus den neun Ärzten auf dieser Tafel entdeckt wurden, Geld von den Gesellschaften zu machen, deren Cholesterin senkende Rauschgifte sie zu 20 Millionen Amerikanern aufstellten.

Eine kleinere Gruppe von Wissenschaftlern, Das Internationale Netz von Cholesterin-Skeptikern, stellt die lipid Hypothese infrage und behauptet, dass, wie man entsprechend gezeigt hat, erhobenes Cholesterin Herzkrankheit nicht verursacht hat. Diese Organisationen behaupten, dass statins nicht so vorteilhaft oder sicher sind wie angedeutet. Es ist auch darauf hingewiesen worden, dass die vorteilhaften Effekten von statins wegen ihrer sind, als Entsprechungen des Vitamins D arbeitend.

Links

• Seite von Statin am Patronengurt, eine Beweis-basierte Medizin-Zeitschrift (wenig Inhalt nach 2004)