Interferon (IFNs) ist Proteine, die gemacht und durch Gastgeber-Zellen als Antwort auf die Anwesenheit von pathogens wie Viren, Bakterien, Parasiten oder Geschwulst-Zellen veröffentlicht sind. Sie berücksichtigen Kommunikation zwischen Zellen, um die Schutzverteidigung des Immunsystems auszulösen, die pathogens oder Geschwülste ausrottet.

IFNs gehören der großen Klasse von glycoproteins bekannt als cytokines. Interferon wird nach ihrer Fähigkeit genannt, "sich" mit der Virenerwiderung innerhalb von Gastgeber-Zellen "einzumischen". IFNs haben andere Funktionen: Sie aktivieren geschützte Zellen, wie natürliche Mörderzellen und macrophages; sie vergrößern Anerkennung von Infektions- oder Geschwulst-Zellen durch die regelnde Antigen-Präsentation zu T Lymphozyten; und sie vergrößern die Fähigkeit von unangesteckten Gastgeber-Zellen, neuer Infektion durch Virus zu widerstehen. Bestimmte Gastgeber-Symptome, wie schmerzende Muskeln und Fieber, sind mit der Produktion von IFNs während Infektion verbunden.

Ungefähr zehn verschiedene IFNs sind in Säugetieren identifiziert worden; sieben von diesen sind für Menschen beschrieben worden. Sie werden normalerweise unter drei IFN Klassen geteilt: Typ I IFN, Typ II IFN und Typ III IFN. IFNs, die allen IFN Klassen gehören, sind sehr wichtig, um mit Vireninfektionen zu kämpfen.

Typen des Interferon

Gestützt auf dem Typ des Empfängers, durch den sie signalisieren, ist menschliches Interferon in drei Haupttypen eingeteilt worden.

• Typ I Interferon: Der Ganze Typ I IFNs bindet zu einem spezifischen Zelloberflächenempfänger-Komplex, der als der IFN-α Empfänger (IFNAR) bekannt ist, der aus IFNAR1 und IFNAR2 Ketten besteht. Die Interferongegenwart des Typs I in Menschen ist IFN-α, IFN-β und IFN-ω.
• Typ II Interferon: Bindet zu IFNGR, der aus IFNGR1 und IFNGR2 Ketten besteht. In Menschen ist das IFN-γ.
• Typ III Interferon: Zeichen geben dadurch einen Empfänger-Komplex, der aus IL10R2 besteht (auch hat CRF2-4 genannt), und IFNLR1 (hat auch CRF2-12 genannt). Die Annahme dieser Klassifikation ist weniger universal als dieser des Typs I und Typs II, und verschieden von den anderen zwei, es wird in Medizinische Schlagwortrubriken nicht zurzeit eingeschlossen.

Funktion

Das ganze Interferon teilt mehrere allgemeine Effekten; sie sind Antivirenagenten und können mit Geschwülsten kämpfen.

Da eine angesteckte Zelle von einem cytolytic Virus stirbt, werden Virenpartikeln veröffentlicht, der nahe gelegene Zellen anstecken kann. Jedoch kann die angesteckte Zelle benachbarte Zellen vor einer Virenanwesenheit durch die Ausgabe des Interferon warnen. Die benachbarten Zellen, als Antwort auf das Interferon, erzeugen große Beträge eines als Protein kinase R (PKR) bekannten Enzyms. Dieses Enzym phosphorylates ein Protein bekannt als eIF-2 als Antwort auf neue Vireninfektionen; eIF-2 ist ein eukaryotic Übersetzungseinleitungsfaktor, der einen untätigen Komplex mit einem anderen Protein, genannt eIF2B bildet, um Protein-Synthese innerhalb der Zelle zu reduzieren. Ein anderes Zellenzym, RNAse L — auch veranlasst im Anschluss an die PKR Aktivierung — zerstört RNS innerhalb der Zellen, um weiter Protein-Synthese sowohl von Virengenen als auch von Gastgeber-Genen zu reduzieren. Gehemmte Protein-Synthese zerstört beide das Virus und die angesteckten Gastgeber-Zellen. Außerdem veranlasst Interferon Produktion von Hunderten von anderen Proteinen — bekannt insgesamt als interferonstimulierte Gene (ISGs) — die Rollen in kämpfenden Viren haben.

Sie beschränken auch Virenausbreitung, indem sie p53 Tätigkeit vergrößern, die Virus-angesteckte Zellen durch die Förderung apoptosis tötet. Die Wirkung von IFN auf p53 wird auch mit seiner Schutzrolle gegen bestimmte Krebse verbunden.

Eine andere Funktion des Interferon ist zu upregulate komplizierten histocompatibility Hauptmolekülen, MHC I und MHC II und Zunahme immunoproteasome Tätigkeit. Höher MHC I Ausdruck-Zunahme-Präsentation von Virenpeptides zu cytotoxic T Zellen und natürliche Mörderzellen, während der immunoproteasome Virenpeptides bearbeitet, um auf den MHC I Molekül zu laden, dadurch die Anerkennung vergrößernd und von angesteckten Zellen tötend. Höher MHC II Ausdruck-Zunahme-Präsentation von Virenpeptides zu Zellen des Helfers T; diese Zellen veröffentlichen cytokines (wie mehr Interferon und interleukins, unter anderen), dass Signal dazu und die Tätigkeit anderer geschützter Zellen koordiniert.

Interferon, wie Interferongamma, aktiviert direkt andere geschützte Zellen, wie macrophages und natürliche Mörderzellen.

Interferon kann die Zunge reizen und Funktionsstörung in Geschmacksknospe-Zellen verursachen, umstrukturierend oder Geschmacksknospen völlig tötend.

Induktion des Interferon

Die Produktion des Interferon kommt vorherrschend als Antwort auf Mikroben, wie Viren und Bakterien und ihre Produkte vor. Die Schwergängigkeit von Molekülen hat einzigartig in Mikroben — Virenglycoproteins, Viren-RNS, bakterieller endotoxin (lipopolysaccharide), Bakteriengeißeln gefunden, Motive von CpG - durch Muster-Anerkennungsempfänger, wie Membran gebunden Gebühr wie Empfänger oder der cytoplasmic Empfänger-BOHRTURM-I oder MDA5, können Ausgabe von IFNs auslösen.

Toll Like Receptor 3 (TLR3) ist wichtig, um Interferon als Antwort auf die Anwesenheit von doppelt gestrandeten RNS-Viren zu veranlassen; der ligand für diesen Empfänger ist doppelt gestrandete RNS (dsRNA). Nach der Schwergängigkeit dsRNA aktiviert dieser Empfänger die Abschrift-Faktoren IRF3 und NF-κB, die wichtig sind, um Synthese von vielen entzündlichen Proteinen zu beginnen. Die Ausgabe von IFN von Zellen wird auch durch mitogens veranlasst. Anderer cytokines, wie interleukin 1, interleukin 2, interleukin-12, Geschwulst-Nekrose-Faktor und Kolonie stimulierender Faktor, kann auch Interferonproduktion erhöhen.

Stromabwärts Nachrichtenübermittlung

sie mit ihren spezifischen Empfängern aufeinander gewirkt wird, aktivieren IFNs Signalwandler und Aktivator der Abschrift (STAT) Komplexe; STATs sind eine Familie von Abschrift-Faktoren, die den Ausdruck von bestimmten Immunsystem-Genen regeln. Einige STATs werden sowohl durch den Typ I als auch durch Typ II IFNs aktiviert. Jedoch kann jeder Typ IFN auch einzigartigen STATs aktivieren.

STAT Aktivierung beginnt die bestimmteste Zelle Signalpfad für den ganzen IFNs, der klassische Janus kinase-STAT (JAK-STAT) Signalpfad. In diesem Pfad verkehren JAKs mit IFN Empfängern und, im Anschluss an die Empfänger-Verpflichtung mit IFN, phosphorylate sowohl STAT1 als auch STAT2. Infolgedessen formt sich ein Komplex des IFN-stimulierten Genfaktors 3 (ISGF3) — das enthält STAT1, STAT2 und einen dritten Abschrift-Faktor genannt IRF9 — und zieht in den Zellkern um. Innerhalb des Kerns bindet der ISGF3 Komplex zu spezifischen nucleotide Folgen genannt IFN-stimulierte Ansprechelemente (ISREs) in den Befürwortern von bestimmten Genen, bekannt, weil IFN Gene ISGs stimuliert hat. Die Schwergängigkeit von ISGF3 und anderen transcriptional Komplexen, die durch IFN aktiviert sind, der zu diesen spezifischen Durchführungselementen signalisiert, veranlasst Abschrift jener Gene. Interferome ist ein curated Online-Datenbank von ISGs (www.interferome.org); Zusätzlich formen sich STAT homodimers oder heterodimers von verschiedenen Kombinationen von STAT-1,-3,-4,-5, oder-6 während der IFN-Nachrichtenübermittlung; diese dimers beginnen Genabschrift durch die Schwergängigkeit zur IFN-aktivierten Seite (BENZIN) von Elementen in Genbefürwortern. Typ ich IFNs kann Ausdruck von Genen entweder mit ISRE oder mit GAS-Elementen veranlassen, aber die Geninduktion durch den Typ II IFN kann nur in Gegenwart von einem GAS-Element vorkommen.

Zusätzlich zum JAK-STAT Pfad kann IFNs mehrere andere Signalkaskaden aktivieren. Sowohl Typ I als auch Typ II IFNs aktivieren ein Mitglied der CRK Familie von Adapter-Proteinen genannt CRKL, ein Kernadapter für STAT5, der auch Nachrichtenübermittlung durch den C3G/Rap1 Pfad regelt. Typ ich IFNs aktivieren weiter p38 mitogen-aktiviertes Protein kinase (STELLEN kinase KARTOGRAFISCH DAR), Genabschrift zu veranlassen. Antiproliferative und Antivireneffekten, die zum Ergebnis des Typs I IFNs p38 spezifisch sind, STELLEN Kinase-Nachrichtenübermittlung KARTOGRAFISCH DAR. Der phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) Signalpfad wird auch sowohl durch den Typ I als auch durch Typ II IFNs geregelt. PI3K aktiviert P70-S6 Kinase 1, ein Enzym, das Protein-Synthese und Zellproliferation vergrößert; phosphorylates des ribosomal Proteins s6, der an der Protein-Synthese beteiligt wird; und phosphorylates, den ein repressor Übersetzungsprotein eukaryotic Übersetzungseinleitungsfaktor-4E-Schwergängigkeitsprotein 1 (EIF4EBP1) genannt hat, um es auszuschalten.

Virus-Widerstand gegen das Interferon

Viele Viren haben Mechanismen entwickelt, Interferontätigkeit zu widerstehen. Sie überlisten die IFN Antwort, indem sie stromabwärts Signalereignisse blockieren, die vorkommen, nachdem der cytokine zu seinem Empfänger, durch das Verhindern weiter der IFN Produktion, und durch das Hemmen der Funktionen von Proteinen bindet, die durch IFN veranlasst werden. Viren, die IFN-Nachrichtenübermittlung hemmen, schließen Japanese Encephalitis Virus (JEV), dengue Virus des Typs 2 (BASTELRAUM 2) und Viren der herpesvirus Familie, wie menschlicher cytomegalovirus (HCMV) und der Sarkom-verbundene herpesvirus von Kaposi (KSHV oder HHV8) ein. Virenproteine, die herausgestellt sind, IFN-Nachrichtenübermittlung zu betreffen, schließen EBV Kernantigen 1 (EBNA1) und EBV Kernantigen 2 (EBNA-2) von Virus von Epstein-Barr, dem großen T Antigen von Polyomavirus, dem E7 Protein von Menschlichem papillomavirus (HPV) und dem B18R Protein des Kuhpocken-Virus ein. Das Reduzieren IFN-α Tätigkeit kann verhindern, über STAT1, STAT2 oder IRF9 (als mit JEV Infektion) oder durch den JAK-STAT Pfad (als mit dem BASTELRAUM 2 Infektion) zu signalisieren. Mehrere poxviruses verschlüsseln auflösbaren IFN Empfänger homologs — wie das B18R Protein des Kuhpocken-Virus — die dazu binden und verhindern mit seinem Zellempfänger IFN aufeinander zu wirken, Kommunikation zwischen diesem cytokine und seinen Zielzellen behindernd. Einige Viren können Proteine verschlüsseln, die zur doppelt gestrandeten RNS (dsRNA) verpflichten, die Tätigkeit des von der RNS abhängigen Proteins kinases zu verhindern; das ist der Mechanismus reovirus nimmt das Verwenden seines Sigmas 3 (σ3) Protein an, und Kuhpocken-Virus verwendet das Verwenden des Genproduktes seines E3L Gens, p25. Die Fähigkeit des Interferon, Protein-Produktion von stimulierten Genen des Interferon (ISGs) zu veranlassen, kann auch betroffen werden. Die Produktion des Proteins kinase R kann zum Beispiel in Zellen gestört werden, die mit JEV oder flaviviruses angesteckt sind. Einige Viren entkommen den Antivirentätigkeiten des Interferon durch das Gen (und so Protein) Veränderung. Das H5N1 Grippe-Virus, auch bekannt als die Vogel-Grippe, haben Widerstand gegen das Interferon und anderen Antivirencytokines, der einer einzelnen Aminosäure-Änderung in seinem Nichtstrukturprotein 1 (NS1) zugeschrieben wird, obwohl der genaue Mechanismus dessen, wie das Immunität zuteilt, unklar ist.

Interferontherapie

Krankheiten

Die geschützten Effekten des Interferon sind ausgenutzt worden, um mehrere Krankheiten zu behandeln. Agenten, die das Immunsystem wie kleine imidazoquinoline Moleküle aktivieren, die TLR7 aktivieren, können IFN-α veranlassen. Imidazoquinoline ist die Hauptzutat von Sahne von Aldara (Imiquimod), eine Behandlung, die in den Vereinigten Staaten durch die Bundesbehörde zur Überwachung von Nahrungs- und Arzneimittlel (FDA) für actinic keratosis, oberflächliches grundlegendes Zellkrebsgeschwür, papilloma und genitale Außenwarzen genehmigt ist. Synthetische IFNs werden auch gemacht, und als antikarzinogene und antiseptische Antivirenrauschgifte verwaltet, und einige autogeschützte Krankheiten zu behandeln.

Neue Forschung hat gezeigt, dass die anti-proliferative Wirkung von imiquimod der Immunsystem-Aktivierung oder Funktion völlig unabhängig ist. Imiquimod übt seine Wirkung durch die Erhöhung von Niveaus des Opioid-Wachstumsfaktor-Empfängers (OGFr) aus. Das Blockieren der OGFr Funktion mit der siRNA Technologie ist auf Verlust jeder antiproliferative Wirkung von imiquimod hinausgelaufen.

Interferonbeta-1a und Interferonbeta-1b werden verwendet, um multiple Sklerose, eine autogeschützte Unordnung zu behandeln und zu kontrollieren. Diese Behandlung ist wirksam, um Krankheitsfortschritt und Tätigkeit in Zurückfallen vergebender multipler Sklerose zu verlangsamen und Angriffe in sekundärer progressiver multipler Sklerose zu reduzieren.

Interferontherapie wird (in der Kombination mit Chemotherapie und Radiation) als eine Behandlung für viele Krebse verwendet. Diese Behandlung ist am wirksamsten, um hematological Bösartigkeit zu behandeln; Leukämie und lymphomas einschließlich haariger Zellleukämie, chronischer myeloid Leukämie, knötchenartigen lymphoma, HautT-Zelle lymphoma. Patienten mit wiederkehrenden Melanomen erhalten recombinant IFN-α2b. Typ ich IFNs hat ein therapeutisches Potenzial für die Behandlung eines großen Angebotes an Leukämien und festen Geschwülsten wegen ihres antiproliferative und apoptotic Effekten, ihrer anti-angiogenic Effekten und ihrer Fähigkeit, eine geschützte Antwort abzustimmen, spezifisch dendritic Zellen, cytolytic T Zellen und NK Zellen aktivierend. Die Forschung in diesem Gebiet erhält intensive Untersuchung. Interferon 2b wird auch für die Behandlung von Augenoberfläche Squamous Neoplasia (OSSN) in der Form der perilesional Einspritzung verwendet, die vom aktuellen Interferon 2b Fälle an der Lahore Allgemeinen Krankenhaus-Augeneinheit II gefolgt ist.

Sowohl Leberentzündung B als auch Leberentzündung C werden mit IFN-α häufig in der Kombination mit anderen Antivirenrauschgiften behandelt. Einige von denjenigen, die mit dem Interferon behandelt sind, haben eine anhaltende virological Antwort und können Leberentzündungsvirus beseitigen. Die schädlichste Beanspruchung — Leberentzündung C Genotyp I Virus — kann nur ungefähr 50 % der Zeit durch den Standard der Sorge-Behandlung interferon-α/ribavirin behandelt werden. Biopsien von Patienten gegeben die Behandlungsshow-Verminderungen des Leberschadens und der Zirrhose. Einige Beweis-Shows, die Interferon sofort im Anschluss an Infektion geben, können chronische Leberentzündung C verhindern, obwohl Diagnose früh in Infektion schwierig ist, da physische Symptome in früher Leberentzündung C Infektion spärlich sind. Die Kontrolle der chronischen Leberentzündung C durch IFN wird mit reduziertem hepatocellular Krebsgeschwür vereinigt.

Verwaltet Nasen-intra in sehr niedrigen Dosen wird Interferon in Osteuropa und Russland als eine Methode umfassend verwendet, Virenatmungskrankheiten wie Kälte und Grippe zu verhindern und zu behandeln. Jedoch werden Mechanismen solcher Handlung des Interferon nicht gut verstanden; es wird gedacht, dass Dosen durch mehrere Größenordnungen größer sein müssen, jede Wirkung auf das Virus zu haben. Obwohl die meisten Westwissenschaftler gegenüber irgendwelchen Ansprüchen der guten Wirkung skeptisch sind, weisen neue Ergebnisse darauf hin, dass auf mucosa angewandtes Interferon als ein adjuvant gegen Grippe-Virus handeln kann, die spezifische Immunsystem-Antwort gegen das Virus erhöhend. Ein Grippe-Impfstoff, der Interferon als adjuvant verwendet, ist zurzeit unter klinischen Proben in den Vereinigten Staaten.

Wenn verwendet, in der Körpertherapie werden IFNs größtenteils durch eine intramuskuläre Einspritzung verwaltet. Die Einspritzung von IFNs im Muskel, in der Ader, oder unter der Haut wird allgemein gut geduldet. Die häufigsten nachteiligen Effekten sind einer Grippe ähnliche Symptome: Vergrößerte Körpertemperatur, sich krank, Erschöpfung, Kopfweh, Muskelschmerz, Konvulsion, Schwindel, Haarverdünnung und Depression fühlend. Erythema, Schmerz und Härte an Ort und Stelle der Einspritzung werden auch oft beobachtet. IFN Therapie verursacht immunosuppression insbesondere durch neutropenia und kann auf einige Infektionen hinauslaufen, die auf ungewöhnliche Weisen erscheinen.

Rauschgift-Formulierungen

Mehrere verschiedene Typen des Interferon werden jetzt für den Gebrauch in Menschen genehmigt. Vor dem 10. März 2009, Multiferon — ein Markenname bekannt allgemein als menschliches Leukozyt-Interferonalpha (HuIFN-alpha-Le) — wurde in 14 europäischen Ländern verwendet. Dieses Rauschgift wurde für die Behandlung von Patienten mit der hohen Gefahr (Bühne IIb-III) Hautmelanom nach zwei Behandlungszyklen mit dacarbazine im Anschluss an eine klinische in Deutschland durchgeführte Probe genehmigt.

Im Januar 2001 hat die Bundesbehörde zur Überwachung von Nahrungs- und Arzneimittlel (FDA) den Gebrauch des PEGylated Interferonalphas in den USA genehmigt; in dieser Formulierung wird Polyäthylen-Glykol hinzugefügt, um das Interferon letzt länger im Körper zu machen. Am Anfang verwendet für die Produktion von PEGylated interferon-alpha-2b (Pegintron) ist die Billigung für PEGylated interferon-alpha-2a (Pegasys) im Oktober 2002 gefolgt. Diese PEGylated Rauschgifte werden sobald wöchentlich eingespritzt, anstatt dreimal pro Woche als Verwalter zu fungieren, wie für das herkömmliche Interferonalpha notwendig ist. Wenn verwendet, mit dem Antivirenrauschgift ribavirin ist PEGylated Interferon in der Behandlung der Leberentzündung C wirksam; mindestens 75 % Leute mit Leberentzündung C Genotypen 2 oder 3 Vorteil der Interferonbehandlung, obwohl das in weniger als 50 % von Leuten wirksam ist, die mit dem Genotypen 1 (mehr Standardform der Leberentzündung C Virus sowohl in den Vereinigten Staaten als auch in Westeuropa) angesteckt sind.

Geschichte

Während der Forschung, um einen effizienteren Impfstoff für Pocken, Yasu-Ichi Nagano und Yasuhiko Kojima — zwei japanische Virologen zu erzeugen, die am Institut für Ansteckende Krankheiten an der Universität Tokios arbeiten — hat die bemerkte Hemmung des Virenwachstums in einem Gebiet von mit dem Kaninchen Haut- oder Hoden vorher mit UV-inactivated Virus eingeimpft. Sie haben Hypothese aufgestellt, dass ein "hemmender Virenfaktor" in den Geweben da gewesen ist, die mit Virus angesteckt sind, und versucht hat, diesen Faktor vom Gewebe homogenates zu isolieren und zu charakterisieren. 1954 wurden diese Ergebnisse in einer französischen als der Journal de la Société de Biologie jetzt bekannten Zeitschrift veröffentlicht. Nachdem Nagano und Kojima den hemmenden Virenfaktor von den Virenpartikeln mit ultracentrifugation getrennt haben, haben sie bestätigt, dass seine Antivirentätigkeit 1-4 Tage gedauert hat und sich aus Antikörper-Produktion nicht ergeben hat; ihre Ergebnisse wurden 1958 veröffentlicht. Die Arbeit von Nagano wurde in der wissenschaftlichen Gemeinschaft nie völlig geschätzt; vielleicht, weil es in Französisch gedruckt wurde, sondern auch weil sein im vivo System vielleicht zu kompliziert war, um klare Ergebnisse in der Charakterisierung und Reinigung des Interferon zur Verfügung zu stellen.

Inzwischen haben der britische Virologe Alick Isaacs und der schweizerische Forscher Jean Lindenmann, am Nationalen Institut für die Medizinische Forschung in London, eine Einmischungswirkung bemerkt, die durch Hitze-Inactivated Grippe-Virus auf dem Wachstum des lebenden Grippe-Virus im Hühnerei chorioallantoic Membran verursacht ist. Sie haben ihre Ergebnisse veröffentlicht, breite Anerkennung 1957 erreichend; in dieser Zeitung haben sie den Begriff "Interferon", und heute ins Leben gerufen, dass spezifisches Störreagenz als ein "Interferon des Typs I" bekannt ist. Die Mehrheit des Kredits für die Entdeckung des Interferon geht Isaacs und Lindenmann, mit dem es keine Aufzeichnung von Nagano gibt, der jemals persönlichen Kontakt hergestellt hat. Die Reinigung des Interferon ist bis 1978 nicht vorgekommen. Eine Reihe von Veröffentlichungen von den Laboratorien von Sidney Pestka und Alan Waldman zwischen 1978 und 1981, beschreiben Sie die Reinigung des Interferon des Typs I IFN-α und IFN-β. Bis zum Anfang der 1980er Jahre wurden die Gene für dieses Interferon geklont, — zum ersten Mal — endgültiger Beweis erlaubend, dass Interferon wirklich dafür verantwortlich war, Virenerwiderung zu stören. Gen, das auch klont, hat bestätigt, dass IFN-α durch, nicht ein Gen, aber eine Familie von zusammenhängenden Genen verschlüsselt wurde. Der Typ II IFN (IFN-γ) Gen wurde auch um diese Zeit isoliert.

Interferon war knapp und bis 1980 teuer, als das Interferongen in Bakterien mit recombinant DNA-Technologie eingefügt, Massenkultivierung und Reinigung von Bakterienkulturen erlaubend, oder aus Hefe abgeleitet wurde (z.B, ist Reiferon Verzögerung abgeleitetes Interferonalpha der ersten Hefe 2a).

Menschliches Interferon

• IFNA1
• IFNA2
• IFNA4
• IFNA5
• IFNA6
• IFNA7
• IFNA8
• IFNA10
• IFNA13
• IFNA14
• IFNA16
• IFNA17
• IFNA21
• IFNB1
• IFNW
• IFNE1
• IFNK

Siehe auch

• Immuntherapie
• Immunosuppression
• Rauschgift von Immunosuppressive
• ATC codieren L03#L03AB Interferon
• Interferoneinigkeitsprotein der Folge-Schwergängigkeit