Erythromycin ist ein macrolide Antibiotikum, das ein antimikrobisches Spektrum hat, das dem ähnlich ist oder ein bisschen breiter ist als dieses von Penicillin, und häufig für Leute verwendet wird, die eine Allergie gegen penicillins haben. Für Atemwege-Infektionen hat es besseren Einschluss von atypischen Organismen, einschließlich Mycoplasma und legionellosis. Es wurde zuerst von Eli Lilly und Gesellschaft auf den Markt gebracht, und es ist heute als EES allgemein bekannt (erythromycin ethylsuccinate, ein ester Pro-Rauschgift, das allgemein verwaltet wird).

In der Struktur enthält diese makrozyklische Zusammensetzung einen 14-membered Lactone-Ring mit zehn asymmetrischen Zentren und zwei Zucker (-cladinose und-desosamine), es eine Zusammensetzung machend, die sehr schwierig ist, über synthetische Methoden zu erzeugen.

Erythromycin wird von einer Beanspruchung von actinomycete Saccharopolyspora erythraea erzeugt.

Geschichte

Abelardo Aguilar, ein philippinischer Wissenschaftler, hat einige Bodenproben seinem Arbeitgeber Eli Lilly 1949 gesandt. Die Forschungsmannschaft von Eli Lilly, die von J. M. McGuire geführt ist, hat geschafft, erythromycin von den metabolischen Produkten einer Beanspruchung von Streptomyces erythreus (Benennung zu isolieren, die zu "Saccharopolyspora erythraea" geändert ist), gefunden in den Proben.

Lilly hat für den offenen Schutz der Zusammensetzung abgelegt, und die Vereinigten Staaten patentieren 2,653,899 wurde 1953 gewährt. Das Produkt wurde gewerblich 1952 unter dem Markennamen Ilosone gestartet (nachdem das philippinische Gebiet von Iloilo, wo es ursprünglich gesammelt wurde). Erythromycin wurde früher auch Ilotycin genannt.

1981 hat Hofdichter von Nobel (1965 in der Chemie) und Professor der Chemie an der Universität von Harvard (Cambridge, Massachusetts) Robert B. Woodward, zusammen mit einer Vielzahl von Mitgliedern von seiner Forschungsgruppe, postum die erste stereocontrolled asymmetrische chemische Synthese von erythromycin A gemeldet.

Das Antibiotikum clarithromycin wurde von Wissenschaftlern an der japanischen Drogenfirma Taisho Arzneimittel in den 1970er Jahren infolge ihrer Anstrengungen erfunden, die saure Instabilität von erythromycin zu überwinden.

Wissenschaftler an Chugai Pharmaceuticals haben entdeckt, dass ein erythromycin-abgeleiteter motilin agonist Mitemcinal genannt hat, der, wie man glaubt, starke pro-kinetische Eigenschaften (ähnlich erythromycin), aber das Ermangeln an antibiotischen Eigenschaften hat. Zurzeit wird erythromycin außer Etikett für motility Magenanzeigen wie gastroparesis allgemein verwendet. Wenn, wie man zeigen kann, Mitemcinal ein wirksamer ein pro-kinetischer Agent ist, würde er einen bedeutenden Fortschritt im GI Feld vertreten, weil die Behandlung mit diesem Rauschgift die Gefahr der unbeabsichtigten Auswahl für antibiotisch-widerstandsfähige Bakterien nicht tragen würde.

Synthese

Im Laufe der Jahre seit der Entdeckung von erythromycin A und seine Tätigkeit als ein antimikrobischer sind viele Versuche gemacht worden, es im Laboratorium zu synthetisieren. Jedoch hat die Anwesenheit zehn stereospezifischen Kohlenstoff und mehrerer Punkte des verschiedenen Ersatzes die Gesamtsynthese von erythromycin eine furchterregende Aufgabe gemacht. Ganze Synthesen der zusammenhängenden Strukturen und Vorgänger von erythromycin wie 6-deoxyerythronolide B sind vollbracht worden, zu möglichen Synthesen von verschiedenem erythromycins und anderem macrolide antimicrobials nachgebend. Jedoch hat Woodward wirklich die Synthese von erythromycin A erfolgreich vollendet. Diese Gesamtsynthese beginnt mit (7) und (8). Verbunden, wird die resultierende Struktur einer Reihe von Reaktionen, einschließlich der Hydrolyse und stereospezifischen aldolization unterworfen. Der resultierende reine enone wird dann zum gewünschten dithiadecalin Produkt (9) durch eine Reihe der Verminderung und Oxydationsreaktionen umgewandelt. (9) wird dann sowohl zu einem ketone (10) als auch zu einem Aldehyd (11) umgewandelt.

Abbildung 1 a)

NaH, THF, MeSO; b) AcOH, HO; c) MsCL, Py; D)-Tonerde, EtOAc; e) NaBH, MeOH; f) MeOCHI, KH, THF; g) OsO, Äther; NaHSO, Py (aq); h) MeC (OMe), TsOH, CHCl; i) CFCOOH, CHCl; j) (CFCO) O, MeSO, CHCl; (i-Pr) NETZ; k) Ra (Ni) - (w-2), EtOH, Ebbe; l) o-NOCHSeCN, P (n-Bu), THF; m) O, MeOH, CHCl; MeS, NaHCO.

Mit diesen zwei Arten, von denen jede, Schlüsselsegmenten des erythronolide Eine seco Säure ähnelnd, eine aldol Kondensation ausgeführt wird (um 12) zu tragen. (12) wird durch mehrere Reaktionen, einschließlich der Hinzufügung von benzyl thiol, der Kopplung von enolates und der stereospezifischen Verminderung gestellt (um 13) zu tragen, der das Kohlenstoffgerüst und stereocenters des erythronolide Eine seco Säure enthält.

Abbildung 2 a)

Mesityllithium, THF; b) (CFCO) O, MeSO, CHCl; (i-Pr) NETZ; c), KH, HMPA, THF; AcCl; d) NaBH, MeOH, CHCl; e) MsCl, Py; DMAP, Py, MeOH; f) PhCHSH, n-BuLi, THF; g) LAH, Äther; h) AcO, DMAP, CHCl; i) Ra (Ni) - (w-2), EtOH, DMF, Ebbe; j) o-NOCHSeCN, P (n-Bu), THF; 30 % HO, THF; k) O, MeOH, CHCl; MeS, NaHCO; l) EtCOSCMe, LDA, THF; m) t-BuLi, (CHNMe), THF; AcOH.

(13) wird dann einer Reihe von Reaktionen einschließlich aufeinander folgenden deprotections und acetylization unterworfen (um 14), eine Zusammensetzung zu tragen, die mit größerer Wahrscheinlichkeit einen lactone nachgeben wird. Acetalization (14) Erträge ein Vorgänger zum gewünschten thioester (15), der durch das Ersetzen des Terminals methoxy Gruppe mit der erforderlichen thio Gruppe erreicht wurde. (15) ist dann lactonized in 70-%-Ertrag (um 16) zu geben.

Abbildung 3 a)

NaCO, MeOH; b) (PhOCHCO) O, Py, DMAP, CHCl; c) MsCl, Py; d) LiOH, 30 % HO, THF; e) LiN, HMPA (aq); f) H (1 atm), PtO, THF; g) ClCOOCH-p-NO CHCl, NaHCO (aq); h) NHOHHCl, KHPO, MeOH (aq), Ebbe; i) EtN, CHCl; j) mesitaldehyde dimethyl acetal, CFCOOH, CHCl; k) EtSLi, HMPA; l) ClCOS-2-Py, EtN, CHCl.

Die Synthese von erythromycin A, (16) zu vollenden, ist acylated mit dem p-phenylbenzoyl Chlorid, erlebt Hydrolyse, und ist deprotected an seinen hydroxyl Gruppen an Kohlenstoff 3 und 5 (um 17) zu tragen. Nachdem eine Reihe von glycosidation Reaktionen, (17) zu (18) umgewandelt wird. (18) wird dann mehreren Reaktionen unterworfen, schließlich Kohlenstoff 9 von einem Amin bis den ketone umwandelnd, den endgültigen erythromycin Ein Produkt (1) nachgebend.

Abbildung 4 a)

BPCOCl, EtN, DMAP, CHCl; b) NaOH (aq), THF, i-PrOH; c) SiO, CFCOOH (aq), CHCl; d) Na - Hg/MeOH; e) N-chlorosuccinimide, Py; f) AgF, HMPA; g) - HO.

Der Gesamtertrag für die ganze Synthese von Woodward von erythromycin A war etwa 0.02 %, zukünftige Wissenschaftler mit einer klaren Absicht für die Verbesserung verlassend.

Verfügbare Formen

Erythromycin ist in Darmdragees, Kapseln der langsamen Ausgabe, mündlichen Suspendierungen, Augenlösungen, Salben, Gelen und Einspritzungen verfügbar.

Die folgenden erythromycin Kombinationen sind für die mündliche Dosierung verfügbar:

• Erythromycin-Basis (Kapseln, Blöcke)
• erythromycin estolate (Kapseln, mündliche Suspendierung, Blöcke). Diese Form wird während Schwangerschaft kontraindiziert.
• erythromycin ethylsuccinate (mündliche Suspendierung, Blöcke)
• erythromycin stearate (mündliche Suspendierung, Blöcke)

Für die Einspritzung sind die verfügbaren Kombinationen:

• erythromycin gluceptate
• erythromycin lactobionate.

Markennamen schließen Robimycin, E-Mycin, E.E.S ein. Körnchen, E.E.S.-200, E.E.S.-400, E.E.S.-400 Filmtab, Erymax, Ery-Etikett, Eryc, Ranbaxy, Erypar, EryPed, Eryped 200, Eryped 400, Erythrocin Stearate Filmtab, Erythrocot, E-Basis, Erythroped, Ilosone, MEIN-E, Pediamycin, Zineryt, Abboticin, Abboticin-ES, Erycin, PCE Dispertab, Stiemycine, Acnasol und Tiloryth.

Nachteilige Effekten

Störungen von Gastrointestinal, wie Diarrhöe, Brechreiz, Unterleibsschmerz, und das Erbrechen, sind sehr üblich, weil erythromycin ein motilin agonist ist. Wegen dessen neigt erythromycin dazu, als ein Rauschgift der ersten Linie nicht vorgeschrieben zu werden. Jedoch kann erythromycin im Behandeln gastroparesis wegen dieser pro-motility Wirkung nützlich sein. Intravenöser erythromycin kann auch in Endoskopie als ein Zusatz verwendet werden, um Mageninhalt zu klären.

Ernstere Nebenwirkungen schließen arrhythmia mit anhaltenden QTc Zwischenräumen einschließlich Torsades-de-Pointe und umkehrbarer Taubheit ein. Allergische Reaktionen erstrecken sich von urticaria bis anaphylaxis. Cholestasis, Syndrom von Stevens-Johnson und toxischer epidermal necrolysis sind einige andere seltene Nebenwirkungen, die vorkommen können.

Die Aussetzung von erythromycin (besonders lange Kurse an antimikrobischen Dosen, und auch durch das Stillen) ist mit einer vergrößerten Wahrscheinlichkeit von pyloric stenosis in jungen Säuglings verbunden worden. Erythromycin ist gewöhnt gewesen, um zu fressen, die Intoleranz in jungen Säuglings ist mit hypertrophischem pyloric stenosis nicht vereinigt worden.

Erythromycin estolate ist mit umkehrbarem hepatotoxicity in schwangeren Frauen in der Form des Hochserums glutamic-oxaloacetic transaminase vereinigt worden und wird während Schwangerschaft nicht empfohlen. Einige Beweise deuten ähnlichen hepatotoxicity in anderen Bevölkerungen an.

Es kann auch das Zentralnervensystem betreffen, psychotische Reaktionen, Albträume und Nachtschweiß verursachend.

Es kann auch die Wirksamkeit von vereinigten Pillen des oralen Empfängnisverhütungsmittels wegen seiner Wirkung auf die Eingeweide-Flora verändern. Erythromycin ist ein Hemmstoff des cytochrome P450 System, was bedeutet, dass es eine schnelle Wirkung auf Niveaus anderer Rauschgifte metabolised durch dieses System, z.B, warfarin haben kann.

Mechanismus der Handlung

Erythromycin zeigt bacteriostatic Tätigkeit oder hemmt Wachstum von Bakterien besonders bei höheren Konzentrationen, aber der Mechanismus wird nicht völlig verstanden. Durch die Schwergängigkeit zur Subeinheit der 50er Jahre der Bakterien-70er Jahre werden rRNA des Komplexes, der Protein-Synthese und der nachfolgenden Struktur und der Funktionsprozesse, die für das Leben oder die Erwiderung kritisch sind, gehemmt. Erythromycin stört aminoacyl Versetzung, die Übertragung des tRNA verhindernd, der an Eine Seite des rRNA Komplexes zur P Seite des rRNA Komplexes gebunden ist. Ohne diese Versetzung bleibt Eine Seite besetzt und so, die Hinzufügung eines eingehenden tRNA und seiner beigefügten Aminosäure zur werdenden polypeptide Kette wird gehemmt. Das stört die Produktion funktionell nützlicher Proteine, die die Basis dieser antimikrobischen Handlung ist.

Pharmacokinetics

Erythromycin ist leicht inactivated durch Magensäure; deshalb werden alle mündlich verwalteten Formulierungen entweder als darmgekleidet oder als mehr - stabile Salze oder esters, wie erythromycin ethylsuccinate gegeben. Erythromycin wird sehr schnell absorbiert, und verbreitet sich in die meisten Gewebe und phagocytes. Wegen der hohen Konzentration in phagocytes wird erythromycin zur Seite der Infektion aktiv transportiert, wo, während aktiven phagocytosis, große Konzentrationen von erythromycin veröffentlicht werden.

Metabolismus

Die meisten erythromycin sind metabolised durch demethylation in der Leber. Sein Hauptbeseitigungsweg ist in der Galle. Es gibt wenig Nierenausscheidung. Die Beseitigungshalbwertzeit von Erythromycin ist 1.5 Stunden.

Wechselwirkungen

Erythromycin ist metabolized durch Enzyme des cytochrome P450 System, insbesondere durch isozymes der CYP3A Superfamilie, CYP3A (Jagd u. a. 1992). Die Tätigkeit der CYP3A Enzyme kann veranlasst oder durch bestimmte Rauschgifte gehemmt werden (z.B dexomethasone), der sie veranlassen kann, den Metabolismus von vielen verschiedenen Rauschgiften, z.B erythromycin zu betreffen. Wenn andere CYP3A Substrate — Rauschgifte, die durch CYP3A - wie simvastatin (Zocor), lovastatin (Mevacor), oder atorvastatin (Lipitor) gebrochen werden — concomitantly mit erythromycin genommen werden, werden Niveaus der Substrate zunehmen, häufig nachteilige Effekten verursachend. Eine bekannte Rauschgift-Wechselwirkung schließt erythromycin ein, und simvastatin, hinauslaufend hat simvastatin Niveaus und das Potenzial für rhabdomyolysis vergrößert. Eine andere Gruppe von CYP3A4 Substraten ist Rauschgifte, die für Migräne wie ergotamine und dihydroergotamine verwendet sind; ihre nachteiligen Effekten können ausgesprochener sein, wenn erythromycin vereinigt wird.

Frühere Fall-Berichte über den plötzlichen Tod haben eine Studie auf einer großen Kohorte veranlasst, die eine Verbindung zwischen erythromycin, ventrikulärem tachycardia und plötzlichem Herztod in Patienten bestätigt hat, die auch Rauschgifte nehmen, die den Metabolismus von erythromycin (wie verapamil oder diltiazem) durch das Stören von CYP3A4 verlängern. Folglich sollte erythromycin nicht Leuten verwaltet werden, die diese Rauschgifte oder Rauschgifte verwenden, die auch den QT Zwischenraum verlängern. Andere Beispiele schließen terfenadine (Seldane, Seldane-D), astemizole (Hismanal), cisapride (Propulsid ein, der in vielen Ländern zurückgezogen ist, für die QT Zeit zu verlängern), und pimozide (Orap). Theophylline, der größtenteils in Asthma verwendet wird, wird auch kontraindiziert.

Erythromycin wird nicht empfohlen, wenn man verwendet, Produkte, sogar aktuelle Produkte wie Duac oder BenzaClin clindamycin-enthaltend. Im Allgemeinen sollte der gleichzeitige Gebrauch von zwei verschiedenen erythromycin Ableitungen (wie clindamycin und Mitemcinal) vermieden werden, weil Rauschgifte in dieser macrolide Familie einen allgemeinen Mechanismus der Handlung besitzen.

Erythromycin-abgeleitete Zusammensetzungen

• Mitemcinal
• Azithromycin / Zithromax / Zitromax / Sumamed
• Clarithromycin / Biaxin
• Roxithromycin / Rulid / Surlid / Roxid
• Telithromycin
• Dirithromycin / Dynabac
• Cethromycin
• Spiramycin
• Ansamycin
• Oleandomycin
• Carbomycin
• Tylocine

Zeichen

• Britischer Nationaler Formulary "BNF 49" März 2005.
• Mims C, Dockrell HM, Goering RV, Roitt I, Wakelin D, Kapitel 33 von Zuckerman M.: Das Angreifen des Feinds: Antimikrobische Agenten und Chemotherapie: Macrolides. In: Medizinische Mikrobiologie (3. Ausgabe). London: Mosby Ltd; 2004. p 489
• Jagd, Ch. M., Watkins, P.B. Saenger, P., Daube, G.M. Barlascini, N., Watlington, Ch. O., Wright, J.T. Guzelian, P.S., (1992) Heterogenität von CYP3A isoforms metabolizing erythromycin und cortisol. Klinische Arzneimittellehre und Therapeutik 51: 18-23

Außenverbindungen

• Erythromycin hat zu Proteinen im PDB gebunden
• Amerikanische Offene 2,653,899
• E.E.S. (Erythromycin Ethylsuccinate) Rauschgift-Information: Gebrauch, Nebenwirkungen, Rauschgift-Wechselwirkungen und Warnungen an RxList