Theophylline, auch bekannt als dimethylxanthine, sind ein methylxanthine Rauschgift, das in der Therapie für Atmungskrankheiten wie COPD und Asthma unter einer Vielfalt von Markennamen verwendet ist. Wegen seiner zahlreichen Nebenwirkungen wird das Rauschgift jetzt für den klinischen Gebrauch selten verwaltet. Als ein Mitglied der xanthine Familie trägt es strukturelle und pharmakologische Ähnlichkeit zu Koffein. Es wird im Tee, obwohl in Spur-Beträgen (~1 mg/L) bedeutsam weniger natürlich gefunden als therapeutische Dosen. Es wird auch in Kakao-Bohnen gefunden. Beträge nicht weniger als 3.7 mg/g sind in Kakao-Bohnen von Criollo berichtet worden.

Die Haupthandlungen von theophylline sind verbunden:

• das Entspannen glatten Bronchialmuskels
• die Erhöhung des Herzmuskels contractility und der Leistungsfähigkeit; als ein positiver inotropic
• Erhöhung der Herzrate: positiver chronotropic
• die Erhöhung des Blutdrucks
• die Erhöhung des Nierenbluts überflutet
• einige antientzündliche Effekten
• Zentralnervensystem stimulatory Wirkung hauptsächlich auf das medullary Atmungszentrum.

Medizinischer Gebrauch

Der therapeutische Hauptgebrauch von theophylline wird gerichtet auf:

• chronische hemmende Lungenkrankheit (COPD)
• Asthma
• Säuglingsapnea

Gebrauch unter der Untersuchung

Eine klinische Studie hat 2008 berichtet, dass theophylline in der Besserung des Geruchssinns in Studienthemen mit anosmia nützlich war.

Nachteilige Effekten

Der Gebrauch von theophylline wird durch seine Wechselwirkung mit verschiedenen Rauschgiften, hauptsächlich cimetidine und phenytoin kompliziert, und dass es einen schmalen therapeutischen Index hat, so muss sein Gebrauch kontrolliert werden, um Giftigkeit zu vermeiden. Es kann auch Brechreiz, Diarrhöe, Zunahme in der Herzrate, arrhythmias, und CNS Erregung (Kopfweh, Schlaflosigkeit, Gereiztheit, Schwindel und Schwindel) verursachen. Beschlagnahmen können auch in strengen Fällen der Giftigkeit vorkommen und werden betrachtet, ein neurologischer Notfall zu sein. Seine Giftigkeit wird durch erythromycin, cimetidine, und fluoroquinolones wie ciprofloxacin vergrößert. Es kann toxische Niveaus, wenn genommen, mit Fettmahlzeiten, eine Wirkung genannt das Dosis-Abladen erreichen.

Mechanismen der Handlung

Wie anderer methylated xanthine Ableitungen ist theophylline beide ein

1. phosphodiesterase nichtauswählender Wettbewerbshemmstoff, der intrazelluläres LAGER erhebt, aktiviert PKA, hemmt TNF-Alpha und hemmt leukotriene Synthese, und reduziert Entzündung und angeborene Immunität
2. nichtauswählender Adenosinempfänger-Gegner, gegen A1, A2 und A3 Empfänger fast ebenso ankämpfend, der viele seiner Herzeffekten erklärt

gezeigt hat, hat Theophylline TGF-beta-mediated Konvertierung von Lungenfibroblasts in myofibroblasts in COPD und Asthma über den Camping-PKA Pfad gehemmt und unterdrückt COL1 mRNA, der für das Protein collagen codiert.

Es ist gezeigt worden, dass theophylline die klinischen Beobachtungen der Steroide-Gefühllosigkeit in Patienten mit COPD und Asthmatikern umkehren kann, die energische Raucher (eine Bedingung sind, die oxidative Betonung hinausläuft) über einen ausgesprochen getrennten Mechanismus. Theophylline in vitro kann den reduzierten HDAC (histone deacetylase) Tätigkeit wieder herstellen, die durch Oxidative-Betonung (d. h., in Rauchern) veranlasst wird, Steroide-Ansprechbarkeit zum normalen zurückgebend. Außerdem, wie man gezeigt hat, hat theophylline HDAC2 direkt aktiviert. (Corticosteroids schalten die entzündliche Antwort durch das Blockieren des Ausdrucks von entzündlichen Vermittlern durch deacetylation von histones aus, eine Wirkung hat über histone deacetylase-2 (HDAC2) vermittelt. Einmal deacetylated wird DNA wiederpaketiert, so dass die Befürworter-Gebiete von entzündlichen Genen nicht verfügbar sind, um Abschrift-Faktoren wie NF-κB zu binden, die handeln, um entzündliche Tätigkeit anzumachen. Es ist kürzlich gezeigt worden, dass die mit Zigarettenrauch vereinigte Oxidative-Betonung die Tätigkeit von HDAC2 hemmen kann, dadurch die antientzündlichen Effekten von corticosteroids blockierend.) So konnte sich theophylline erweisen, eine neuartige Form der beigeordneten Therapie in der Besserung der klinischen Antwort auf Steroiden in rauchenden Asthmatikern zu sein.

Pharmacokinetics

Absorption

Wenn theophylline intravenös verwaltet wird, ist Bioverfügbarkeit 100 %. Jedoch, wenn genommen, mündlich, kann das Nehmen des Rauschgifts spät am Abend den Absorptionsprozess verlangsamen, ohne die Bioverfügbarkeit zu betreffen. Wenn sie das Rauschgift nachdem nehmen wird, wird eine Mahlzeit hoch im fetten Inhalt auch den Absorptionsprozess verlangsamen, ohne die Bioverfügbarkeit zu betreffen.

Vertrieb

Theophylline wird in der extracellular Flüssigkeit in der Nachgeburt in der Milch der Mutter und im Zentralnervensystem verteilt. Das Volumen des Vertriebs ist 0.5 L/kg. Die Protein-Schwergängigkeit ist 40 %. Das Volumen des Vertriebs kann in neonates und denjenigen zunehmen, die unter Zirrhose oder Unterernährung leiden, wohingegen das Volumen des Vertriebs in denjenigen abnehmen kann, die fettleibig sind.

Metabolismus

Theophylline ist metabolized umfassend in der Leber (bis zu 70 %). Es erlebt N-demethylation über cytochrome P450 1A2. Es ist metabolized durch die Parallele zuerst bestellen und Michaelis-Menten Pfade. Metabolismus kann durchtränkt (nichtlinear) sogar innerhalb der therapeutischen Reihe werden. Kleine Dosis-Zunahmen können auf unverhältnismäßig große Zunahmen in der Serum-Konzentration hinauslaufen. Methylation in Koffein ist auch in der Säuglingsbevölkerung wichtig. Raucher und Leute mit dem hepatischen (Leber) Schwächung metabolize es verschieden.

Beseitigung

Theophylline ist unverändert im Urin (bis zu 10 %) excreted. Die Abfertigung des Rauschgifts wird in diesen Bedingungen vergrößert: Kinder 1 bis 12, Teenager 12 bis 16, erwachsene Raucher, ältliche Raucher, zystischer fibrosis, hyperthyroidism. Die Abfertigung des Rauschgifts wird in diesen Bedingungen vermindert: ältliches, akutes congestive Herzversagen, Zirrhose, hypothyroidism und fiebrige Virenkrankheit.

Die Beseitigungshalbwertzeit ändert sich: 30 Stunden für vorzeitigen neonates, 24 Stunden für neonates, 3.5 Stunden für Kinderalter 1 bis 9, 8 Stunden für erwachsene Nichtraucher, 5 Stunden für erwachsene Raucher, 24 Stunden für diejenigen mit der hepatischen Schwächung, 12 Stunden für diejenigen mit dem congestive Herzversagen NYHA Klasse I-II, 24 Stunden für diejenigen mit dem congestive Herzversagen NYHA Stunden der Klasse III-IV, 12 für den Ältlichen.

Geschichte

Theophylline wurde zuerst aus Teeblättern herausgezogen und chemisch 1888 vom deutschen Biologen Albrecht Kossel identifiziert. Gerade sieben Jahre nach seiner Entdeckung wurde eine chemische Synthese, die mit 1,3-dimethyluric Säure anfängt, von Emil Fischer und Lorenz Ach beschrieben. Die Synthese von Traube, eine alternative Methode, theophylline zu synthetisieren, wurde 1900 von einem anderen deutschen Wissenschaftler, Wilhelm Traube eingeführt. Der erste klinische Gebrauch von Theophylline ist 1902 als Diuretikum gekommen. Man hat zusätzliche 20 Jahre bis zu seiner ersten Beschreibung in der Asthma-Behandlung gebraucht.

Synthese

Theophylline kann synthetisch bereit sein, von dimethylurea und 2-cyanoacetate Äthyl anfangend.