In der Biologie sind histones hoch alkalische in eukaryotic Zellkernen gefundene Proteine, dass Paket und befiehlt, dass die DNA in Struktureinheiten nucleosomes genannt hat. Sie sind die Hauptprotein-Bestandteile von chromatin, als Spulen handelnd, um die DNA-Winde, und eine Rolle in der Genregulierung spielen. Ohne histones würde die abgewickelte DNA in Chromosomen (eine Länge zum Breite-Verhältnis von mehr als 10 Millionen zu einer in der menschlichen DNA) sehr lang sein. Zum Beispiel hat jede menschliche Zelle ungefähr 1.8 Meter der DNA, aber die Wunde auf dem histones es hat ungefähr 90 Mikrometer (0.09 Mm) von chromatin, die, wenn kopiert und kondensiert während mitosis, auf ungefähr 120 Mikrometer von Chromosomen hinauslaufen.

Klassen

Fünf Hauptfamilien von histones bestehen: H1/H5, H2A, H2B, H3 und H4. Histones H2A, H2B, H3 und H4 sind als der Kern histones bekannt, während histones H1 und H5 als der linker histones bekannt sind.

Zwei von jedem des Kerns histones versammeln sich, um einen octameric nucleosome Kernpartikel und 147 Grundpaare der DNA-Hülle um diese Kernpartikel 1.65mal in einer linkshändigen superspiralenförmigen Umdrehung zu bilden. Der linker histone H1 bindet den nucleosome und den Zugang und die Ausgangsseiten der DNA, so die DNA in den Platz schließend und die Bildung der höheren Ordnungsstruktur erlaubend. Das grundlegendste solche Bildung ist die 10 nm Faser oder Perlen auf einer Schnur-Angleichung. Das schließt die Verpackung der DNA um nucleosomes mit etwa 50 Grundpaaren der DNA ein, die jedes Paar von nucleosomes (auch verwiesen auf als linker DNA) trennt. Der gesammelte histones und die DNA werden chromatin genannt. Höherwertige Strukturen schließen die 30 nm Faser ein (einen unregelmäßigen Zickzack bildend), und 100 nm Faser, diese, die in normalen Zellen gefundenen Strukturen seiend. Während mitosis und meiosis werden die kondensierten Chromosomen durch Wechselwirkungen zwischen nucleosomes und anderen Durchführungsproteinen gesammelt.

Der folgende ist eine Liste von menschlichen histone Proteinen:

Struktur

Der nucleosome Kern wird zwei H2A-H2B dimers und H3-H4 tetramer gebildet, zwei fast symmetrische Hälften durch die tertiäre Struktur bildend (C2 Symmetrie; ein Makromolekül ist das Spiegelimage vom anderen). H2A-H2B dimers und H3-H4 tetramer zeigen auch pseudodyad Symmetrie. Der 4 'Kern' histones (H2A, H2B, H3 und H4) ist in der Struktur relativ ähnlich und wird durch die Evolution hoch erhalten, alles, eine 'Spirale zeigend, dreht Spirale Umdrehung Spirale' Motiv (der den leichten dimerisation erlaubt). Sie teilen auch die Eigenschaft von langen 'Schwänzen' auf einem Ende der Aminosäure-Struktur - dieser, die Position der Postübersetzungsmodifizierung (sieh unten) seiend.

Es ist vorgeschlagen worden, dass histone Proteine evolutionär mit dem spiralenförmigen Teil des verlängerten AAA + ATPase Gebiet, das C-Gebiet, und zum N-Endsubstrat-Anerkennungsgebiet von Clp/Hsp100 Proteinen verbunden sind. Trotz der Unterschiede in ihrer Topologie teilen diese drei Falten ein homologes Motiv der Ufer-Spirale der Spirale (HSH).

Mit einer Elektronparakernspinresonanz-Drehungsbeschriften-Technik haben britische Forscher die Entfernungen zwischen den Spulen gemessen, um die eukaryotic Zellen ihre DNA winden. Sie haben die Abstand-Reihe von 59 bis 70 Å bestimmt.

Insgesamt machen histones fünf Typen von Wechselwirkungen mit der DNA:

• Spirale-Dipole vom Alpha-helices in H2B, H3 und H4 veranlassen eine positive Nettoanklage, am Punkt der Wechselwirkung mit negativ beladenen Phosphatgruppen auf der DNA anzuwachsen
• Wasserstoffobligationen zwischen dem DNA-Rückgrat und der amide Gruppe auf der Hauptkette von histone Proteinen
• Nichtpolare Wechselwirkungen zwischen dem histone und deoxyribose Zucker auf der DNA
• Salz-Brücken und Wasserstoffobligationen zwischen Seitenketten von grundlegenden Aminosäuren (besonders lysine und arginine) und Phosphat oxygens auf der DNA
• Nichtspezifische geringe Rinne-Einfügungen des H3 und der H2B N-Endschwänze in zwei geringe Rinnen jeder auf dem DNA-Molekül

Die hoch grundlegende Natur von histones, beiseite von der Erleichterung von Wechselwirkungen der DNA-HISTONE, trägt zu ihrer Wasserlöslichkeit bei.

Histones sind unterworfen, um Übersetzungsmodifizierung durch Enzyme in erster Linie auf ihren N-Endschwänzen, sondern auch in ihren kugelförmigen Gebieten anzuschlagen. Solche Modifizierungen schließen methylation, citrullination, acetylation, phosphorylation, SUMOylation, ubiquitination, und ADP-ribosylation ein. Das betrifft ihre Funktion der Genregulierung (sieh Funktionen).

Im Allgemeinen haben Gene, die aktiv sind, histone weniger gebunden, während untätige Gene mit histones während der Zwischenphase hoch vereinigt werden. Es scheint auch, dass die Struktur von histones evolutionär erhalten worden ist, wie irgendwelche schädlichen Veränderungen streng maladaptive sein würden. Alle histones haben eine hoch positiv angeklagte N-Endstation mit vielen lysine und arginine Rückständen.

Geschichte

Histones wurden 1884 von Albrecht Kossel entdeckt. Das Wort "histone" Daten vom Ende des 19. Jahrhunderts und ist vom deutschen "Histon" des unsicheren Ursprungs: vielleicht von griechischem histanai oder von histos. Bis zum Anfang der 1990er Jahre wurden histones durch die meisten als träges sich verpacken lassendes Material für die eukaryotic Kern-DNA, gestützt teilweise auf dem "Ball und Stock" Modelle von Mark Ptashne und anderen abgewiesen, wer geglaubt hat, dass Abschrift durch die PROTEIN-DNA und Wechselwirkungen des Protein-Proteins auf größtenteils nackten DNA-Schablonen aktiviert wurde, wie in Bakterien der Fall ist. Während der 1980er Jahre hat die Arbeit von Michael Grunstein demonstriert, dass eukaryotic histones Genabschrift unterdrücken, und dass die Funktion von transcriptional Aktivatoren ist, diese Verdrängung zu überwinden. Es ist jetzt bekannt, dass histones sowohl positive als auch negative Rollen im Genausdruck spielen, die Basis des Histone-Codes bildend.

Die Entdeckung von H5 histone scheint, auf die 1970er Jahre zurückzugehen, und in der Klassifikation ist es mit H1 gruppiert worden.

Bewahrung über Arten

Histones werden in den Kernen von eukaryotic Zellen, und in bestimmtem Archaea, nämlich Euryarchaea, aber nicht in Bakterien gefunden. Die einzelligen Algen bekannt als dinoflagellates sind die einzigen eukaryotes, die, wie man bekannt, an histones völlig Mangel haben.

Archaeal histones kann den Entwicklungsvorgängern zu eukaryotic histones gut ähneln. Proteine von Histone sind unter den am höchsten erhaltenen Proteinen in eukaryotes, ihre wichtige Rolle in der Biologie des Kerns betonend. In reifen Kontrastsamenzellen verwenden größtenteils protamines, um ihre genomic DNA am wahrscheinlichsten zu paketieren, weil das ihnen erlaubt, ein noch höheres Verpackungsverhältnis zu erreichen.

Kern histones ist hoch erhaltene Proteine; d. h. es gibt sehr wenige Unterschiede unter den Aminosäure-Folgen der histone Proteine der verschiedenen Arten. Linker histone hat gewöhnlich mehr als eine Form innerhalb einer Art und wird auch weniger erhalten als der Kern histones.

Es gibt einige verschiedene Formen in einigen der Hauptklassen. Sie teilen Aminosäure-Folge-Homologie und Kernstrukturähnlichkeit zu einer spezifischen Klasse von größerem histones sondern auch haben ihre eigene Eigenschaft, die vom größeren histones verschieden ist. Diese geringen histones führen gewöhnlich Sonderaufgaben des chromatin Metabolismus aus. Zum Beispiel, histone H3 ähnlicher CenpA ist ein mit nur dem centromere Gebiet des Chromosoms vereinigter histone. Variante von Histone H2A H2A.Z wird mit den Befürwortern aktiv abgeschriebener Gene vereinigt und auch an der Verhinderung der Ausbreitung von stillem heterochromatin beteiligt. Außerdem hat H2A.Z Rollen in chromatin für die Genom-Stabilität. Ein anderer H2A verschiedener H2A.X bindet zur DNA mit dem doppelten Ufer bricht und kennzeichnet das Gebiet, das DNA-Reparatur erlebt. Histone H3.3 wird mit dem Körper aktiv abgeschriebener Gene vereinigt.

Funktion

Das Verbinden von DNA-Ufern

Histones handeln als Spulen um der DNA-Winde. Das ermöglicht dem compaction notwendigen, die großen Genome von eukaryotes innerhalb von Zellkernen zu passen: Das zusammengepresste Molekül ist 40,000mal kürzer als ein ausgepacktes Molekül.

Regulierung von Chromatin

Histones erleben Postübersetzungsmodifizierungen, die ihre Wechselwirkung mit der DNA und den Kernproteinen verändern. Der H3 und H4 histones haben lange Schwänze, die vom nucleosome hervortreten, der an mehreren Plätzen modifizierter covalently sein kann. Modifizierungen des Schwanzes schließen methylation, acetylation, phosphorylation, ubiquitination, SUMOylation, citrullination, und ADP-ribosylation ein. Der Kern des histones H2A, H2B und H3 kann auch modifiziert werden. Wie man denkt, setzen Kombinationen von Modifizierungen einen Code, das so genannte "histone Code" ein. Modifizierungen von Histone handeln in verschiedenen biologischen Prozessen wie Genregulierung, DNA-Reparatur, Chromosom-Kondensation (mitosis) und spermatogenesis (meiosis).

Die allgemeine Nomenklatur von histone Modifizierungen ist:

• Der Name des histone (z.B, H3)
• Die einzeln-stellige Aminosäure-Abkürzung (z.B, K für Lysine) und die Aminosäure-Position im Protein
• Der Typ der Modifizierung (Ich: Methyl, P: Phosphat, Ac: Acetyl, Ub: ubiquitin)
• Die Zahl von Modifizierungen (nur Ich ist bekannt, in mehr als einer Kopie pro Rückstand vorzukommen. 1, 2 oder 3 ist mono - di - oder tri-mthylation)

So zeigt H3K4me1 den monomethylation des 4. Rückstands (ein lysine) vom Anfang (d. h., das N-Terminal) vom H3 Protein an.

Beispiele von histone Modifizierungen in der Abschrift-Regulierung schließen ein:

Funktionen von histone Modifizierungen

Ein riesiger Katalog von histone Modifizierungen ist beschrieben worden, aber ein funktionelles Verstehen von die meisten fehlt noch. Insgesamt wird es gedacht, dass histone Modifizierungen einem Histone-Code unterliegen können, wodurch Kombinationen von histone Modifizierungen spezifische Bedeutungen haben. Jedoch, funktionellste Daten betrifft individuelle prominente histone Modifizierungen, die der ausführlichen Studie biochemisch zugänglich sind.

Chemie von histone Modifizierungen

• Lysine methylation

Die Hinzufügung ein, zwei oder drei Methyl-Gruppen zu lysine haben wenig Wirkung auf die Chemie des histone; methylation verlässt die Anklage des lysine intakten und fügt eine minimale Zahl von Atomen hinzu, so steric Wechselwirkungen sind größtenteils ungekünstelt. Jedoch können Proteine, die Tudor, chromo oder DOKTOR-Gebiete unter anderen enthalten, lysine methylation mit der exquisiten Empfindlichkeit erkennen und mono abspielbar, di und Tri-Methyl lysine, im Ausmaß dass für einen lysines differenzieren (z.B: H4K20) mono abspielbar scheinen di und tri-mthylation, verschiedene Bedeutungen zu haben. Wegen dessen lysine neigt methylation dazu, ein sehr informatives Zeichen zu sein, und beherrscht die bekannten histone Modifizierungsfunktionen.

• Arginine methylation

Was oben der Chemie von lysine methylation gesagt wurde, auch gilt für arginine methylation und einige Protein-Gebiete z.B: Tudorgebiete, kann für das Methyl arginine statt des Methyls lysine spezifisch sein. Wie man bekannt, ist Arginine mono - oder di-methylated, und methylation kann symmetrisch oder potenziell mit verschiedenen Bedeutungen asymmetrisch sein.

• Lysine acetylation

Die Hinzufügung einer Acetyl-Gruppe hat eine chemische Hauptwirkung auf lysine, weil es die positive Anklage neutralisiert. Das reduziert elektrostatische Anziehungskraft zwischen dem histone und dem negativ beladenen DNA-Rückgrat, die chromatin Struktur lösend; hoch bilden acetylated histones zugänglicheren chromatin und neigen dazu, mit der aktiven Abschrift vereinigt zu werden. Lysine acetylation scheint, in der Bedeutung weniger genau zu sein, als methylation, darin histone Acetyl-transferases neigt dazu, mehr als einem lysine zu folgen; vermutlich widerspiegelt das das Bedürfnis, vielfachen lysines zu verändern, um eine bedeutende Wirkung auf die chromatin Struktur zu haben.

• Serine/Threonine/Tyrosine phosphorylation

Hinzufügung negativ Anklage-Phosphatgruppe kann zu Hauptänderungen in der Protein-Struktur führen, zur gut charakterisierten Rolle von phosphorylation im Steuern der Protein-Funktion führend. Es ist nicht zurzeit klar, welche Strukturimplikationen histone phosphorylation hat, aber histone hat phosphorylation klare Funktionen als eine Postübersetzungsmodifizierung, und verbindliche Gebiete wie BRCT charakterisiert worden sind.

Funktionen in der Abschrift

Die meisten gut studierten histone Modifizierungen werden an der Kontrolle der Abschrift beteiligt.

Aktiv abgeschriebene Gene

Zwei histone Modifizierungen werden besonders mit der aktiven Abschrift vereinigt:

• Trimethylation von H3 lysine 4 (H3K4Me3) am Pro-Motor von aktiven Genen

H3K4 trimethylation wird durch den KOMPASS-Komplex durchgeführt. Trotz der Bewahrung dieses Komplexes und histone Modifizierung von der Hefe bis Säugetiere ist es nicht völlig klar, welche Rolle diese Modifizierung spielt. Jedoch ist es ein ausgezeichnetes Zeichen von aktiven Pro-Motoren, und das Niveau dieser histone Modifizierung an einem Pro-Motor eines Gens wird mit der transcriptional Tätigkeit des Gens weit gehend aufeinander bezogen. Die Bildung dieses Zeichens wird an die Abschrift auf eine ziemlich spiralige Weise gebunden: Früh in der Abschrift eines Gens erlebt RNS polymerase II einen Schalter davon', zum 'Verlängern' zu beginnen, das durch eine Änderung in den phosphorylation Staaten der RNS polymerase II C Endgebiet (CTD) gekennzeichnet ist. Dasselbe Enzym dass phosphorylates der CTD auch phosphorylates der Rad6 Komplex, der der Reihe nach ein Ubiquitin-Zeichen zu H2B K123 (K120 in Säugetieren) hinzufügt. H2BK123Ub kommt überall in abgeschriebenen Gebieten vor, aber dieses Zeichen ist für den KOMPASS zu trimethylate H3K4 an Befürwortern erforderlich.

• Trimethylation von H3 lysine 36 (H3K36Me3) im Körper von aktiven Genen

H3K36 trimethylation wird durch den methyltransferase Set2 abgelegt. Dieses Protein Partner mit der sich verlängernden RNS polymerase II und H3K36Me3 ist für aktiv abgeschriebene Gene bezeichnend. H3K36Me3 wird durch Rpd3 histone deacetylase Komplex erkannt, der Acetyl-Modifizierungen davon entfernt, histones zu umgeben, chromatin compaction zunehmend und unechte Abschrift unterdrückend. Vergrößerter chromatin compaction hält Abschrift-Faktoren davon ab, auf DNA zuzugreifen, und reduziert die Wahrscheinlichkeit von neuen Abschrift-Ereignissen, die innerhalb des Körpers des Gens beginnen werden. Dieser Prozess hilft deshalb sicherzustellen, dass Abschrift nicht unterbrochen wird.

Unterdrückte Gene

Drei histone Modifizierungen werden besonders mit unterdrückten Genen vereinigt:

• Trimethylation von H3 lysine 27 (H3K27Me3)

Diese histone Modifizierung ist depositied durch den Polykamm-Komplex PRC2. Es ist ein klarer Anschreiber der Genverdrängung, und wird wahrscheinlich durch andere Proteine verpflichtet, eine repressive Funktion auszuüben. Ein anderer Polykamm-Komplex, PRC1, kann H3K27Me3 binden und fügt die histone Modifizierung H2AK119Ub hinzu, der chromatin compaction hilft. Gestützt darauf Daten scheint es, dass PRC1 durch die Handlung von PRC2 jedoch rekrutiert wird, zeigen neue Studien, dass PRC1 zu denselben Seiten ohne PRC2 rekrutiert wird.

• Di und tri-methylation von H3 lysine 9 (H3K9Me2/3)

H3K9Me2/3 ist ein gut charakterisierter Anschreiber für heterochromatin, und wird deshalb mit der Genverdrängung stark vereinigt. Die Bildung von heterochromatin ist am besten in der Hefe Schizosaccharomyces pombe studiert worden, wo es durch die Einberufung des RNS-veranlassten transcriptional begonnen wird Komplex zum Schweigen zu bringen, um gestrandeten von Centromeric-Wiederholungen erzeugten RNAs zu verdoppeln. RITS rekrutiert Clr4 histone methyltransferase, der H3K9Me2/3 ablegt. H3K9Me2/3 dient als eine verbindliche Seite für die Einberufung von Swi6 (heterochromatin Protein 1 oder HP1, ein anderer klassischer heterochromatin Anschreiber), der der Reihe nach weitere repressive Tätigkeiten einschließlich histone Modifikatoren wie histone deacetylases und histone methyltransferases rekrutiert.

• Trimethylation von H4 lysine 20 (H4K20Me3)

Diese Modifizierung wird mit heterochromatin dicht vereinigt, obwohl seine funktionelle Wichtigkeit unklar bleibt. Dieses Zeichen wird durch den Suv4-20. methyltransferase gelegt, der mindestens teilweise durch das heterochromatin Protein 1 rekrutiert wird.

Zweiwertige Pro-Motoren

Die Analyse von histone Modifizierungen in embryonischen Stammzellen (und anderen Stammzellen) hat viele Genpro-Motoren offenbart, die sowohl H3K4Me3 als auch H3K27Me3 tragen, mit anderen Worten zeigen diese Pro-Motoren, sowohl aktivierend als auch Zeichen gleichzeitig unterdrückend. Diese eigenartige Kombination von Modifizierungen kennzeichnet Gene, die für die Abschrift im Gleichgewicht sind; sie sind in Stammzellen nicht erforderlich, aber sind nach der Unterscheidung in einige Abstammungen schnell erforderlich. Sobald die Zelle anfängt zu differenzieren, werden diese zweiwertigen Pro-Motoren entweder zu aktiven oder zu repressiven Staaten abhängig von der gewählten Abstammung aufgelöst.

Andere Funktionen

DNA-Schaden

• Phosphorylation von Histone H2AX an Serine 139

Phosphorylated H2AX (auch bekannt als Gamma H2AX) ist ein Anschreiber für die DNA doppelte Ufer-Brechungen, und bildet einen Teil der Antwort auf den DNA-Schaden. H2AX ist phosphorylated früh nach der Entdeckung der DNA doppelte Ufer-Brechung, und bildet ein Gebiet, das viele kilobases jede Seite des Schadens erweitert. GammaH2AX handelt als eine verbindliche Seite für das Protein MDC1, der der Reihe nach Schlüssel-DNA-Reparatur-Proteine rekrutiert (dieses komplizierte Thema wird in gut nachgeprüft) und als solcher, Gamma H2AX bildet einen Lebensteil des machinary, der Genom-Stabilität sichert.

• Acetylation von H3 lysine 56 (H3K56Ac)

H3K56Acx ist für die Genom-Stabilität erforderlich. H3K56 ist acetylated durch den p300/Rtt109 Komplex., aber ist schnell deacetylated um Seiten des DNA-Schadens. H3K56 acetylation ist auch erforderlich, eingestellte Erwiderungsgabeln zu stabilisieren, gefährliche Erwiderungsgabel-Zusammenbrüche verhindernd. H3K56 ist acetylated durch p300/Rtt109. Obwohl in allgemeinen Säugetieren viel größeren Gebrauch von histone Modifizierungen machen als Kleinstlebewesen, besteht eine Hauptrolle von H3K56Ac in der DNA-Erwiderung nur in Fungi, und das ist ein Ziel für die antibiotische Entwicklung geworden.

Siehe auch

• Nucleosome
• Chromatin
• Das Histone-Ändern von Enzymen
• Histone deacetylases
• PRMT4 Pfad
• Gen, das zum Schweigen bringt

Genetik

• HIstome
• Histone methyltransferase
• Histone acetyltransferase

Außenverbindungen

• Chromatin, Histones & Cathepsin; PMAP der Proteolysis Karte-Zeichentrickfilm
• Nextbio