Methotrexate (rINN) , abgekürzter MTX und früher bekannt als amethopterin, ist ein antimetabolite und antifolate Rauschgift. Es wird in der Behandlung des Krebses, der autogeschützten Krankheiten, ectopic Schwangerschaft, und für die Induktion von medizinischen Abtreibungen verwendet. Es handelt durch das Hemmen des Metabolismus von folic Säure. Methotrexate hat begonnen, den toxischeren antifolate aminopterin zu ersetzen, in den 1950er Jahren anfangend. Das Rauschgift wurde von Yellapragada Subbarao entwickelt.

Medizinischer Gebrauch

Chemotherapie

Methotrexate wurde ursprünglich entwickelt und setzt fort, für Chemotherapie entweder allein oder in der Kombination mit anderen Agenten verwendet zu werden. Es ist für die Behandlung mehrerer Krebse wirksam einschließlich: Busen, Kopf und Hals, Leukämie, lymphoma, Lunge, osteosarcoma, Blase und trophoblastic Geschwülste.

Autogeschützte Unordnungen

Es wird als eine Behandlung für einige autogeschützte Krankheiten verwendet einschließlich: Rheumatische Arthritis, Schuppenflechte, psoriatic Arthritis, lupus und die Krankheit von Crohn, um einige zu nennen. Obwohl methotrexate ursprünglich entworfen wurde, weil ein Chemotherapie-Rauschgift (in hohen Dosen) in niedrigen Dosen methotrexate ein allgemein sicheres und gut geduldetes Rauschgift in der Behandlung von bestimmten autogeschützten Krankheiten ist. Wegen seiner Wirksamkeit ist niedrige Dosis methotrexate jetzt Therapie der ersten Linie für die Behandlung der rheumatischen Arthritis. Obwohl methotrexate für autogeschützte Krankheiten in niedrigeren Dosen genommen wird als dieser des Krebses, Nebenwirkungen wie Haarausfall, Brechreiz, Kopfweh, und Hautpigmentation noch üblich ist. Obwohl nicht jeder auf die Behandlung mit methotrexate antwortend ist, haben vielfache Studien und Rezensionen gezeigt, dass die Majoritätspatienten, die methotrexate seit bis zu 1 Jahr erhalten, weniger Schmerz hatten, besser fungiert haben, weniger angeschwollene und zarte Gelenke hatten, und weniger Krankheitstätigkeit, insgesamt wie berichtet, durch sich und ihre Ärzte hatten. Röntgenstrahlen haben auch dass der Fortschritt der Krankheit gezeigt, die verlangsamt oder in vielen Patienten angehalten ist, die methotrexate erhalten.

Es ist auch für multiple Sklerose verwendet worden, aber wird von der Bundesbehörde zur Überwachung von Nahrungs- und Arzneimittlel nicht genehmigt.

Schwangerschaft-Beendigung

Methotrexate wird (allgemein in der Kombination mit misoprostol) allgemein verwendet, um Schwangerschaften während der frühen Stufen (d. h., als ein Abtreibungsmittel) zu begrenzen. Es wird auch verwendet, um ectopic Schwangerschaften zu behandeln.

Regierung

Es kann mündlich genommen oder durch die Einspritzung (intramuskulär, intravenös, subkutan, oder intrathecal) verwaltet werden. Mündliche Dosen werden wöchentlich nicht täglich genommen. Alltägliche Überwachung der ganzen Blutzählung, Leber-Funktionstests und creatinine werden empfohlen. Maße von creatinine werden mindestens alle 2 Monate empfohlen.

Nachteilige Effekten

Die allgemeinsten nachteiligen Effekten schließen ein: Geschwürstomatitis, niedrige Leukozyt-Zählung und so Geneigtheit zu Infektion, Brechreiz, Unterleibsschmerz, Erschöpfung, Fieber, Schwindel, akutem pneumonitis und selten Lungenfibrosis.

Methotrexate ist hoch teratogenic Rauschgift und kategorisiert in der Schwangerschaft-Kategorie X durch den FDA. Frauen müssen das Rauschgift während Schwangerschaft nicht nehmen, wenn es eine Gefahr gibt, schwanger zu werden, oder wenn sie Stillen sind. Um sich mit einigen dieser Tätigkeiten (nach der Einstellung des Rauschgifts) zu beschäftigen, müssen Frauen bis zum Ende eines vollen Eisprung-Zyklus warten.

Zentralnervensystem-Reaktionen zu methotrexate, sind besonders wenn gegeben, über den intrathecal Weg berichtet worden, die myelopathies und leucoencephalopathies einschließen. Es hat eine Vielfalt von Hautnebenwirkungen, besonders wenn verwaltet, in hohen Dosen.

Allgemein, je "nichtspezifischere" Handlung, die eine pharmakologische Substanz hat, desto möglichere Nebenwirkungen erwartet werden können. Methotrexate, hat wie die ganze "Zelle toxische" Substanzen, eine breite Reihe von möglichen nachteiligen Effekten. Sorge sollte immer genommen werden, um die ursprünglichen Instruktionen des Herstellers für die fragliche Vorbereitung zu lesen.

Rauschgift-Wechselwirkungen

Penicillins kann die Beseitigung von methotrexate vermindern und so die Gefahr der Giftigkeit vergrößern. Während sie zusammen verwendet werden können, wird vergrößerte Überwachung empfohlen.

Probenecid hemmt methotrexate Ausscheidung, die die Gefahr der methotrexate Giftigkeit vergrößert.

Zusätzlich, methotrexate neurotoxicity - wie man bekannt, der Beschlagnahmen verursachen kann - wird durch das Barbiturat und carbamazepine veranlasst, die antiepileptische Rauschgifte sind. Seine Effekten können durch leuocovorin in einem Prozess bekannt als "leucovorin Rettung umgekehrt werden."

Mechanismus der Handlung

denkt, betrifft Methotrexate Krebs und rheumatische Arthritis durch zwei verschiedene Pfade. Für Krebs methotrexate hemmt allosterically dihydrofolate reductase (DHFR), ein Enzym, das an der tetrahydrofolate Synthese teilnimmt. Die Sympathie von methotrexate für DHFR ist über einen tausendfachen dieser von folate. DHFR katalysiert die Konvertierung von dihydrofolate zum aktiven tetrahydrofolate. Säure von Folic ist für den de novo Synthese des nucleoside thymidine erforderlich, für die DNA-Synthese erforderlich. Außerdem ist folate für die Purine-Grundsynthese erforderlich, so wird die ganze purine Synthese gehemmt. Methotrexate hemmt deshalb die Synthese der DNA, RNS, thymidylates, und Proteine.

Methotrexate handelt spezifisch während der DNA und RNS-Synthese, und so ist es cytotoxic während des S-phase des Zellzyklus. Es hat deshalb eine größere toxische Wirkung auf sich schnell teilende Zellen (wie bösartige und myeloid Zellen, und gastrointestinal und mündlicher mucosa), die ihre DNA öfter wiederholen, und so das Wachstum und die Proliferation dieser nichtkrebsbefallenen Zellen, sowie das Verursachen der verzeichneten Nebenwirkungen hemmt. Die Einfassungen einer Knappheit von dTMP, schnell das Teilen krebsbefallener Zellen erleben Zelltod über den thymineless Tod.

Für die Behandlung der rheumatischen Arthritis, wie man denkt, ist die Hemmung von DHFR nicht der Hauptmechanismus, aber eher die Hemmung von am purine Metabolismus beteiligten Enzymen, zu Anhäufung von Adenosin, oder der Hemmung der T Zellaktivierung und Unterdrückung des Zwischenzellfestkleben-Molekül-Ausdrucks durch T Zellen führend. In diesen Fällen sollten Patienten ihre Diäten mit folate ergänzen.

Pharmacokinetics

Methotrexate ist eine schwache dicarboxylic Säure mit pKa 4.8 und 5.5, und so wird es größtenteils am physiologischen pH ionisiert. Mündliche Absorption ist saturatable und so Dosis-Abhängiger, mit Dosen weniger als 40 Mg/M, die 42-%-Bioverfügbarkeit und Dosen haben, die größer sind als 40 Mg/M nur 18 %. Meinen Sie, dass mündliche Bioverfügbarkeit 33 % (13-76-%-Reihe) ist, und es keinen klaren Vorteil für das Unterteilen einer mündlichen Dosis gibt. Meinen Sie, dass intramuskuläre Bioverfügbarkeit 76 % ist.

Methotrexate ist metabolized durch Darmbakterien zum untätigen metabolite 4 amino 4 deoxy N methylpteroic Säure (DAMPA), der für weniger als 5 % Verlust der mündlichen Dosis verantwortlich ist.

Faktoren, die Absorption vermindern, schließen Essen, mündliche nichtabsorptive Antibiotika (z.B vancomycin, neomycin, und bacitracin), und mehr Nahschnellverkehr durch die gastrointestinal Fläche (GI) Fläche wie Diarrhöe ein, während langsamer Zeit mit der GI Fläche von Verstopfung durchqueren, wird Absorption vergrößern. Methotrexate wird auch in der Nachgeburt accreta verwaltet, den Blutumlauf zur Zielseite hemmend.

Geschichte

1947 hat eine Mannschaft von von Sidney Farber geführten Forschern aminopterin gezeigt, eine chemische Entsprechung von folic von Yellapragada Subbarao von Lederle entwickelter Säure, konnte Vergebung in Kindern mit akuter lymphoblastic Leukämie veranlassen. Die Entwicklung von folic sauren Entsprechungen war durch die Entdeckung veranlasst worden, dass die Regierung von folic Säure Leukämie schlechter gemacht hat, und dass eine an folic Säure unzulängliche Diät umgekehrt Verbesserung erzeugen konnte; der Mechanismus der Handlung hinter diesen Effekten war noch zurzeit unbekannt.

Andere Entsprechungen von folic Säure waren in der Entwicklung, und vor 1950, methotrexate (dann bekannt als amethopterin) wurde als eine Behandlung für Leukämie vorgeschlagen. 1956 veröffentlichte Tierstudien haben gezeigt, dass der therapeutische Index von methotrexate besser war als dieser von aminopterin, und der klinische Gebrauch von aminopterin so für methotrexate aufgegeben wurde. In diesem demselben Jahr, wie man fand, war methotrexate eine heilende Behandlung für choriocarcinoma — eine feste Geschwulst verschieden von Leukämie, die ein Krebs des Knochenmarks ist. Das Rauschgift wurde dann als eine Behandlung für viele andere Krebse, allein oder in der Kombination mit anderen Rauschgiften untersucht, und wurde für anderen, Nichtkrebs-Anzeigen in den 1970er Jahren studiert. 1988 wurde es von der amerikanischen Bundesbehörde zur Überwachung von Nahrungs- und Arzneimittlel (FDA) genehmigt, um rheumatische Arthritis zu behandeln.

2011 schließen Laboratorien von Ben Venue ihre Produktion von injectable schutzfreiem methotrexate, das Führen zu einer Knappheit an der Form des Rauschgifts hat allgemein gepflegt, Kindheit Akute lymphoblastic Leukämie zu behandeln.

Links

• Artikel National Rheumatoid Arthritis Society (NRAS) über Methotrexate
• Zugang von Chembank auf methotrexate
• Methotrexate allgemeiner Artikel von NIH
• Artikel Methotrexate Injection MedlinePlus von NIH
• Geduldige Ausbildung - Methotrexate von der amerikanischen Universität der Rheumatologie
• Amerikanische nationale Bibliothek der Medizin: Rauschgift-Informationsportal - Methotrexate