Glutathione (GSH) ist ein tripeptide mit einer ungewöhnlichen peptide Verbindung zwischen der Amin-Gruppe von cysteine (der durch die normale peptide Verbindung einem glycine beigefügt wird), und die carboxyl Gruppe der glutamate Seitenkette. Es ist ein Antioxidationsmittel, Schaden an wichtigen Zellbestandteilen verhindernd, die durch reaktive Sauerstoff-Arten wie freie Radikale und Peroxyde verursacht sind.

Gruppen von Thiol reduzieren Reagenzien, die bei einer Konzentration von etwa 5 Mm in Tierzellen vorhanden sind. Glutathione reduziert Disulfid-Obligationen, die innerhalb von cytoplasmic Proteinen zu cysteines durch die Portion als ein Elektronendonator gebildet sind. Dabei wird glutathione zu seiner oxidierten Form glutathione Disulfid (GSSG), auch genannt L (-)-Glutathione umgewandelt.

Einmal oxidiert kann glutathione zurück durch glutathione reductase mit NADPH als ein Elektronendonator reduziert werden. Das Verhältnis von reduziertem glutathione zu oxidiertem glutathione innerhalb von Zellen wird häufig als ein Maß der Zellgiftigkeit verwendet.

Biosynthese

Glutathione ist nicht ein wesentlicher Nährstoff (das Meinen, dass er über das Essen nicht erhalten werden muss), da er im Körper von den Aminosäuren-cysteine,-glutamic Säure und glycine synthetisiert werden kann. Der sulfhydryl (thiol) Gruppe (SCH) cysteine dient als ein Protonenspender und ist für die biologische Tätigkeit von glutathione verantwortlich. Cysteine ist der Rate beschränkende Faktor in der glutathione Zellsynthese, da diese Aminosäure in Lebensmitteln relativ selten ist. Außerdem, wenn veröffentlicht, als die freie Aminosäure, ist cysteine toxisch und spontan catabolized in der gastrointestinal Fläche und dem Plasma.

Glutathione wird in zwei Adenosintriphosphate-Abhängiger-Schritten synthetisiert:

• Erstens wird Gamma-Glutamylcysteine von-glutamate und cysteine über das Enzym-Gamma-Glutamylcysteine synthetase (a.k.a. glutamate cysteine ligase, GCL) synthetisiert. Diese Reaktion ist der Rate beschränkende Schritt in der glutathione Synthese.
• Zweitens wird glycine zum C-Terminal des Gamma-Glutamylcysteine über das Enzym glutathione synthetase hinzugefügt.

Tierglutamate cysteine ligase (GCL) ist ein heterodimeric Enzym, das aus einem katalytischen (GCLC) und modulatory (GCLM) Subeinheit zusammengesetzt ist. GCLC setzt die ganze enzymatische Tätigkeit ein, wohingegen GCLM die katalytische Leistungsfähigkeit von GCLC vergrößert. Mäuse, die an GCLC (d. h., der ganze de novo GSH Synthese) Mangel haben, sterben vor der Geburt. Mäuse, die an GCLM Mangel haben, demonstrieren keinen äußeren Phänotyp, aber Ausstellungsstück hat Abnahme in GSH gekennzeichnet und hat Empfindlichkeit zu toxischen Beleidigungen vergrößert.

Während alle Zellen im menschlichen Körper dazu fähig sind, glutathione zu synthetisieren, wie man gezeigt hat, ist Leber glutathione Synthese notwendig gewesen. Mäuse mit dem genetisch veranlassten Verlust von GCLC (d. h., GSH Synthese) nur in der Leber sterben innerhalb von 1 Monat der Geburt.

Pflanzenglutamate cysteine ligase (GCL) ist ein redox-empfindliches homodimeric Enzym, das im Pflanzenkönigreich erhalten ist. In einer Oxidieren-Umgebung werden zwischenmolekulare Disulfid-Brücken gebildet, und das Enzym schaltet auf den dimeric aktiven Staat um. Das Mittelpunkt-Potenzial des kritischen cysteine Paares ist-318 mV. Zusätzlich zur redox-abhängigen Kontrolle ist das Werk GCL durch GSH gehemmtes Enzym-Feed-Back. GCL wird in plastids exklusiv gelegen, und glutathione synthetase wird zu plastids und cytosol ins Visier genommen, so sind GSH und vom plastids exportiertes Gamma-Glutamylcysteine. Beide glutathione Biosynthese-Enzyme sind in Werken notwendig; Knock-Outs von GCL und GS sind zum Embryo und Sämling tödlich.

Der Biosynthese-Pfad für glutathione wird in einigen Bakterien, wie cyanobacteria und proteobacteria gefunden, aber wird in vielen anderen Bakterien vermisst. Die meisten eukaryotes synthetisieren glutathione einschließlich Menschen, aber einige tun nicht, wie Leguminosae, Entamoeba und Giardia. Die einzigen archaea, die glutathione machen, sind halobacteria.

Funktion

Glutathione besteht im reduzierten (GSH) und oxidiert (GSSG) Staaten. Im reduzierten Staat ist die thiol Gruppe von cysteine im Stande, ein Reduzieren gleichwertig (H + e) zu anderen nicht stabilen Molekülen wie reaktive Sauerstoff-Arten zu schenken. Im Spenden eines Elektrons, glutathione selbst wird reaktiv, aber reagiert sogleich mit einem anderen reaktiven glutathione, um glutathione Disulfid (GSSG) zu bilden. Solch eine Reaktion ist wegen der relativ hohen Konzentration von glutathione in Zellen (bis zu 5 Mm in der Leber) möglich. GSH kann von GSSG durch das Enzym glutathione reductase regeneriert werden.

In gesunden Zellen und Gewebe sind mehr als 90 % der Gesamtglutathione-Lache in der reduzierten Form (GSH), und weniger als 10 % besteht in der Disulfid-Form (GSSG). Ein vergrößertes GSSG-to-GSH Verhältnis wird bezeichnend für die Oxidative-Betonung betrachtet.

Glutathione hat vielfache Funktionen:

• Es ist das endogene durch die Zellen erzeugte Hauptantioxidationsmittel, direkt an der Neutralisierung von freien Radikalen und reaktiven Sauerstoffverbindungen teilnehmend, sowie exogenous Antioxidationsmittel wie Vitamine C und E in ihren reduzierten (aktiven) Formen aufrechterhaltend.
• Die Regulierung des Stickstoffoxydzyklus, der für das Leben kritisch ist, aber wenn ungeregelt, problematisch sein kann
• Es wird in metabolischen und biochemischen Reaktionen wie DNA-Synthese und Reparatur, Protein-Synthese, prostaglandin Synthese, Aminosäure-Transport und Enzym-Aktivierung verwendet. So kann jedes System im Körper durch den Staat des glutathione Systems, besonders das Immunsystem, das Nervensystem, das gastrointestinal System und die Lungen betroffen werden.
• Es hat eine Lebensfunktion im Eisenmetabolismus. Hefe-Zellen, die entleert sind oder toxische Niveaus von GSH enthaltend, zeigen einem intensiven Eisen einem Verhungern ähnliche Antwort und Schwächung der Tätigkeit des Extra-Mitochondrial ISC Enzyme, die vom Tod gefolgt sind.

Reaktionsmechanismus von menschlichem glutathione reductase

NADPH reduziert MODESCHREI-Gegenwart in GSR, um ein vergängliches FADH-Anion zu erzeugen. Dieses Anion bricht dann schnell ein Disulfid-Band (Cys58 - Cys63) und führt zu Cys63's nucleophilically, die nächste Sulfid-Einheit im GSSG Molekül angreifend (gefördert durch His467), der eine Mischdisulfid-Obligation (GS-Cys58) und ein GS-Anion schafft. His467 von GSR dann protonates das GS-Anion, um den ersten GSH zu bilden. Dann greift Cys63 nucleophilically das Sulfid von Cys58 an, ein GS-Anion veröffentlichend, das abwechselnd ein lösendes Proton aufnimmt und vom Enzym veröffentlicht wird, dadurch den zweiten GSH schaffend. Also, für jeden GSSG und NADPH, zwei ist abgenommen GSH Moleküle werden gewonnen, der wieder als Antioxidationsmittel handeln kann, die reaktive Sauerstoff-Arten in der Zelle reinigen.

Funktion in Tieren

GSH ist als ein Substrat sowohl in Konjugationsreaktionen als auch in Verminderungsreaktionen bekannt, die durch glutathione S-transferase Enzyme in cytosol, microsomes, und mitochondria katalysiert sind. Jedoch ist es auch zur Teilnahme an der nichtenzymatischen Konjugation mit einigen Chemikalien fähig.

Im Fall von N Acetyl p benzoquinone imine (NAPQI), der reaktive cytochrome P450-reaktive metabolite, der durch paracetamol (oder acetaminophen gebildet ist, wie es in den Vereinigten Staaten bekannt ist), der toxisch wird, wenn GSH durch eine Überdosis von acetaminophen entleert wird, ist glutathione ein wesentliches Gegenmittel zur Überdosis. Glutathione paart sich zu NAPQI und hilft, ihn zu entgiften. In dieser Kapazität schützt es Zellprotein thiol Gruppen, die modifizierter covalently sonst werden würden; als der ganze GSH ausgegeben worden ist, beginnt NAPQI, mit den Zellproteinen zu reagieren, die Zellen im Prozess tötend. Die bevorzugte Behandlung für eine Überdosis dieses schmerzstillenden Mittels ist die Verwaltung (gewöhnlich in der atomisierten Form) N-Acetyls - cysteine (häufig als eine Markenvorbereitung genannt Mucomyst® http://www.rxmed.com/b.main/b2.pharmaceutical/b2.1.monographs/CPS-%20Monographs/CPS-%20%28General%20Monographs-%20M%29/MUCOMYST.html), der durch Zellen zu L-cysteine bearbeitet und im de novo Synthese von GSH verwendet wird.

Glutathione (GSH) nimmt an der leukotriene Synthese teil und ist ein cofactor für das Enzym glutathione peroxidase. Es ist auch als ein wasserquellfähiges Molekül wichtig, das zu lipophilic Toxinen und Verschwendung in der Leber während biotransformation hinzugefügt wird, bevor sie ein Teil der Galle werden können. Glutathione ist auch für den detoxification von methylglyoxal, ein als ein Nebenprodukt des Metabolismus erzeugtes Toxin erforderlich.

Diese detoxification Reaktion wird durch das glyoxalase System ausgeführt. Glyoxalase I (die EG 4.4.1.5) katalysiert die Konvertierung von methylglyoxal und reduziertem glutathione zu S - lactoyl-glutathione. Glyoxalase II (die EG 3.1.2.6) katalysiert die Hydrolyse von S - lactoyl-glutathione zu glutathione und - Milchsäure.

Glutathione ist kürzlich als ein Hemmstoff von melanin in der Kosmetik-Industrie verwendet worden. In Ländern wie Japan und die Philippinen wird dieses Produkt als eine weiß werdende Seife verkauft. Glutathione hemmt konkurrenzfähig melanin Synthese in der Reaktion von tyrosinase und L-DOPA durch das Unterbrechen der Fähigkeit von L-DOPA, zu tyrosinase während der melanin Synthese zu binden. Die Hemmung der melanin Synthese wurde durch die Erhöhung der Konzentration von L-DOPA, aber nicht durch die Erhöhung tyrosinase umgekehrt. Obwohl der synthetisierte melanin innerhalb von 1 h angesammelt wurde, wurde die Ansammlung durch die Hinzufügung von glutathione gehemmt. Diese Ergebnisse zeigen an, dass glutathione die Synthese und Agglutination von melanin durch das Unterbrechen der Funktion von L-DOPA hemmt."

Funktion in Werken

In Werken ist glutathione für biotic und abiotisches Betonungsmanagement entscheidend. Es ist ein Angelbestandteil des glutathione-ascorbate Zyklus, ein System, das giftiges Wasserstoffperoxid reduziert. Es ist der Vorgänger von phytochelatins, glutathione oligomeres dass chelate schwere Metalle wie Kadmium. Glutathione ist für die effiziente Verteidigung gegen das Werk pathogens wie Pseudomonas syringae und Phytophthora brassicae erforderlich. APS reductase, ein Enzym des Schwefel-Assimilationspfads verwendet glutathione als Elektronendonator. Andere Enzyme mit glutathione als Substrat sind glutaredoxin, diese kleinen oxidoreductases werden an der Blumenentwicklung, salicylic Säure und Pflanzenverteidigungsnachrichtenübermittlung beteiligt.

Ergänzung

Die Aufhebung von GSH Niveaus durch die direkte Ergänzung von glutathione ist schwierig. Forschung weist darauf hin, dass glutathione genommen mündlich über die gastrointestinal Fläche nicht gut absorbiert wird. In einer Studie der akuten mündlichen Regierung einer sehr großen Dosis (3 Gramme) von mündlichem glutathione haben Witschi und Mitarbeiter gefunden, dass "es nicht möglich ist, das Zirkulieren glutathione zu einem klinisch vorteilhaften Ausmaß durch die mündliche Regierung einer einzelnen Dosis von 3 g von glutathione zu vergrößern."

Calcitriol, der aktive metabolite des in der Niere synthetisierten Vitamins D, vergrößert glutathione Niveaus im Gehirn und scheint, ein Katalysator für die glutathione Produktion zu sein.

Außerdem, Plasma und Leber GSH Konzentrationen können von der Regierung von bestimmten Ergänzungen erhoben werden, die als GSH Vorgänger dienen. N-acetylcysteine, der allgemein auf als NAC verwiesen ist, ist der am meisten bioverfügbare Vorgänger von glutathione. Andere Ergänzungen, einschließlich S-adenosylmethionine, wie man auch gezeigt hat, haben (DASSELBE) und Molke-Protein glutathione Inhalt innerhalb der Zelle vergrößert.

NAC ist sowohl als ein Rauschgift als auch als eine allgemeine Ergänzung verfügbar. Wie man auch gezeigt hat, hat Alpha lipoic Säure intrazellulären glutathione wieder hergestellt. Wie man gezeigt hat, hat Melatonin ein zusammenhängendes Enzym, glutathione peroxidase stimuliert, und silymarin, ein Extrakt der Samen des Milchdistel-Werks (Silybum marianum), hat auch eine Fähigkeit unter Beweis gestellt, glutathione Niveaus in Laboratorium-Ratten wieder zu füllen.

Glutathione ist ein dicht geregelter intrazellulärer Bestandteil, und wird in seiner Produktion durch die negative Feed-Back-Hemmung seiner eigenen Synthese durch das Enzym-Gamma-Glutamylcysteine synthetase beschränkt, so außerordentlich jede Möglichkeit der Überdosierung minimierend. Die Zunahme von Glutathione mit Vorgängern der glutathione Synthese oder intravenösen glutathione ist eine Strategie, die entwickelt ist, um Staaten von glutathione Mangel, hoher Oxidative-Betonung, geschütztem Mangel und xenobiotic Überlastung zu richten, in der glutathione eine Rolle im detoxification des xenobiotic fraglichen (besonders durch den hepatischen Weg) spielt. Mangel-Staaten von Glutathione schließen ein, aber werden auf, HIV/AIDS, chemische und ansteckende Leberentzündung, myalgic encephalomyelitis chronisches Erschöpfungssyndrom ICH / CFS, Vorsteherdrüse und andere Krebse, grauer Star, Alzheimerkrankheit, die Parkinsonsche Krankheit, die chronische hemmende Lungenkrankheit, das Asthma, die Strahlenvergiftung, malnutritive Staaten, mühsame physische Betonung und Altern nicht beschränkt, und ist mit der suboptimalen geschützten Antwort vereinigt worden. Viele klinische Pathologien werden mit oxidative vereinigt betonen und werden auf in zahlreichen medizinischen Verweisungen sorgfältig ausgearbeitet.

Niedriger glutathione wird auch ins Vergeuden und negative Stickstoff-Gleichgewicht, wie gesehen, in Krebs, AIDS, Sepsis, Trauma, Brandwunden und sogar athletischer Überausbildung stark hineingezogen. Ergänzung von Glutathione kann diesem Prozess, und in AIDS entgegensetzen zum Beispiel auf verbesserte Überleben-Raten hinauslaufen. Jedoch sind Studien in vielen dieser Bedingungen nicht im Stande gewesen, zwischen niedrigem glutathione infolge akut zu differenzieren (als in septischen Patienten), oder dauernd (als in HIV) hat Oxidative-Betonung vergrößert, und hat Pathologie infolge vorher existierender Mängel vergrößert.

Schizophrenie und bipolar Unordnung werden mit gesenktem glutathione vereinigt. Zukommende Daten weisen darauf hin, dass Oxidative-Betonung ein Faktor sein kann, der dem pathophysiology der Bipolar-Unordnung (BD), depressiven Hauptunordnung (MDD) und Schizophrenie (SCZ) unterliegt. Glutathione (GSH) ist der radikale freie Hauptmüllmann im Gehirn. Verringerte GSH Niveaus erheben Zellverwundbarkeit zu Oxidative-Betonung; charakterisiert durch das Ansammeln reaktiver Sauerstoff-Arten. Wie man gezeigt hat, hat das Nachfüllen von glutathione das Verwenden von N-Acetyl cysteine Symptome von beiden Unordnungen reduziert.

Krebs

Einleitende Ergebnisse zeigen an, dass glutathione das Niveau der reaktiven Sauerstoff-Arten in isolierten Zellen ändert, die in einem Laboratorium angebaut sind, das Krebs-Entwicklung reduzieren kann.

Keiner dieser Tests wurde in Menschen durchgeführt.

Jedoch, sobald sich ein Krebs bereits, durch das Konferieren des Widerstands gegen mehrere chemotherapeutic Rauschgifte entwickelt hat, sind erhobene Niveaus von glutathione in Tumor-Zellen im Stande, krebsbefallene Zellen in Knochenmark, Busen, Doppelpunkt, Larynx und Lungenkrebsen zu schützen.

Pathologie

Übermaß glutamate an Synapsen, die in Bedingungen wie traumatische Gehirnverletzung veröffentlicht werden können, kann das Auffassungsvermögen von cysteine, einen notwendigen Baustein von glutathione verhindern. Ohne den Schutz vor oxidative durch glutathione gewährter Verletzung können Zellen beschädigt oder getötet werden.

Methoden, glutathione zu bestimmen

Reduzierter glutathione kann mit dem Reagens oder bimane von Ellman derivates wie monobromobimane vergegenwärtigt werden. Die monobromobimane Methode ist empfindlicher. In diesem Verfahren sind Zellen lysed, und thiols hat das Verwenden eines HCl Puffers herausgezogen. Die thiols werden dann mit dithiothreitol (DTT) reduziert und durch monobromobimane etikettiert. Monobromobimane wird Leuchtstoff-nach der Schwergängigkeit zu GSH. Die thiols werden dann durch HPLC und die mit einem Fluoreszenzdetektor gemessene Fluoreszenz getrennt. Bimane kann auch verwendet werden, um glutathione in vivo zu messen. Die Quantifizierung wird durch die confocal Laserabtastungsmikroskopie nach der Anwendung des Färbemittels zu lebenden Zellen getan. Eine andere Annäherung, die erlaubt, den glutathione redox Potenzial an einer hohen räumlichen und zeitlichen Entschlossenheit in lebenden Zellen zu messen, basiert auf redox, der das Verwenden des redox-empfindlichen grünen Leuchtstoffproteins (roGFP) oder redox empfindlichen gelben Leuchtstoffproteins (rxYFP) darstellt

Siehe auch

• Mangel von Glutathione synthetase
• Augensäure
• roGFP, ein Werkzeug, um den zellularen glutathione redox Potenzial zu messen
• Glutathione-ascorbate Zyklus
• Bakterieller glutathione transferase
• Thioredoxin, der kleine Proteine mit sehr ähnlichen Funktionen als abnehmende Agenten Cysteine-enthält
• Glutaredoxin Antioxidationsmittel-Protein, das reduzierten glutathione als ein cofactor verwendet und nonenzymatically dadurch reduziert wird

Zusammenhängende Forschung

• Die Rolle von Glutathione in der Zellverteidigung.

Links

• Glutathione hat zu Proteinen im PDB gebunden

Glutathione hat zu Proteinen im PDB gebunden