In der Biologie, und spezifisch ist Genetik, epigenetics die Studie von erblichen Änderungen im Genausdruck oder Zellphänotyp, der durch Mechanismen verursacht ist, außer Änderungen in der zu Grunde liegenden DNA-Folge - folglich der Name epi-(Griechisch: επί-, oben, Außen-) - Genetik. Es bezieht sich auf funktionell relevante Modifizierungen zum Genom, die mit keiner Änderung in der nucleotide Folge verbunden sind. Beispiele solcher Änderungen sind DNA methylation und histone Modifizierung, von denen beide dienen, um Genausdruck zu regeln, ohne die zu Grunde liegende DNA-Folge zu verändern.

2011 wurde es demonstriert, dass der methylation von mRNA eine kritische Rolle in der menschlichen Energie homeostasis hat. Das hat das zusammenhängende Feld der RNS epigenetics geöffnet.

Diese Änderungen können durch Zellabteilungen für den Rest des Lebens der Zelle bleiben und können auch für vielfache Generationen dauern. Jedoch gibt es keine Änderung in der zu Grunde liegenden DNA-Folge des Organismus; statt dessen veranlassen nichtgenetische Faktoren die Gene des Organismus sich zu benehmen (oder "äußern sich") verschieden.

Ein Beispiel von Epigenetic-Änderungen in der eukaryotic Biologie ist der Prozess der Zellunterscheidung. Während morphogenesis, totipotent Stammzellen werden die verschiedenen pluripotent Zelllinien des Embryos, die der Reihe nach völlig unterschiedene Zellen werden. Mit anderen Worten, eine einzelne fruchtbar gemachte Eizelle - die Zygote - ändert sich in die vielen Zelltypen einschließlich Neurone, Muskelzellen, Epithels, endothelium des Geäders usw., als es fortsetzt sich zu teilen. Es tut so durch das Aktivieren einiger Gene, während es andere hemmt.

Etymologie und Definitionen

Epigenetics (als in "epigenetic Landschaft") wurde von C. H. Waddington 1942 als ein Handkoffer der Wortgenetik und epigenesis ins Leben gerufen. Epigenesis ist ein altes Wort, das mehr kürzlich verwendet worden ist (sieh preformationism für den historischen Hintergrund), die Unterscheidung von Zellen von ihrer Initiale totipotent Staat in der embryonischen Entwicklung zu beschreiben. Als Waddington den Begriff ins Leben gerufen hat, war die physische Natur von Genen und ihrer Rolle in der Vererbung nicht bekannt; er hat es als ein Begriffsmodell dessen verwendet, wie Gene mit ihren Umgebungen aufeinander wirken könnten, um einen Phänotyp zu erzeugen.

Robin Holliday hat epigenetics als "die Studie der Mechanismen der zeitlichen und räumlichen Kontrolle der Gentätigkeit während der Entwicklung von komplizierten Organismen definiert." So kann epigenetic verwendet werden, um etwas anderes zu beschreiben, als DNA-Folge, die die Entwicklung eines Organismus beeinflusst.

Der moderne Gebrauch des Wortes im wissenschaftlichen Gespräch ist schmaler, sich auf erbliche Charakterzüge beziehend (über Runden der Zellabteilung und manchmal transgenerationally), die Änderungen zur zu Grunde liegenden DNA-Folge nicht einschließen. Das griechische Präfix epi-in epigenetics bezieht Eigenschaften ein, die "oben auf" oder zusätzlich zur Genetik sind; so bestehen Epigenetic-Charakterzüge oben auf oder zusätzlich zur traditionellen molekularen Basis für das Erbe.

Die Ähnlichkeit des Wortes zur "Genetik" hat vielen parallelen Gebrauch erzeugt. Der "epigenome" ist eine Parallele zum Wort "Genom", und bezieht sich auf den gesamten epigenetic Staat einer Zelle. Der Ausdruck "genetischer Code" ist auch — "epigenetic angepasst worden Code" ist verwendet worden, um den Satz von Epigenetic-Eigenschaften zu beschreiben, die verschiedene Phänotypen in verschiedenen Zellen schaffen. Gebracht in sein Extrem, "epigenetic Code" konnte den Gesamtstaat der Zelle vertreten, mit der Position jedes Moleküls ist in einer Epigenomic-Karte, einer diagrammatischen Darstellung des Genausdrucks, DNA methylation und histone Modifizierungsstatus eines besonderen genomic Gebiets dafür verantwortlich gewesen. Mehr normalerweise wird der Begriff in der Verweisung auf systematische Anstrengungen gebraucht, spezifische, relevante Formen der epigenetic Information wie der Histone-Code oder die DNA methylation Muster zu messen.

Der Psychologe Erik Erikson hat den Begriff epigenetic in seiner Theorie der psychosozialen Entwicklung gebraucht. Dieser Gebrauch ist jedoch von in erster Linie historischem Interesse.

Molekulare Basis von epigenetics

Die molekulare Basis von epigenetics ist kompliziert. Es schließt Modifizierungen der Aktivierung von bestimmten Genen, aber nicht die grundlegende Struktur der DNA ein. Zusätzlich können die chromatin mit der DNA vereinigten Proteine aktiviert oder zum Schweigen gebracht werden. Das ist dafür verantwortlich, warum die unterschiedenen Zellen in einem Mehrzellorganismus nur die Gene ausdrücken, die für ihre eigene Tätigkeit notwendig sind. Änderungen von Epigenetic werden bewahrt, wenn sich Zellen teilen. Der grösste Teil von epigenetic ändert sich nur kommen innerhalb des Kurses der Lebenszeit eines individuellen Organismus vor, aber, wenn eine Veränderung in der DNA im Sperma oder der Eizelle verursacht worden ist, die auf Fruchtbarmachung dann hinausläuft, werden einige Epigenetic-Änderungen von einer Generation zum folgenden geerbt. Das bringt die Frage dessen auf, ob Epigenetic-Änderungen in einem Organismus die grundlegende Struktur seiner DNA verändern können (sieh Evolution, unten), eine Form von Lamarckism.

Spezifische Epigenetic-Prozesse schließen Paraveränderung ein, Prägung, Gen zum Schweigen bringend, X Chromosom inactivation, Positionswirkung, Wiederprogrammierung, transvection, mütterliche Effekten, der Fortschritt von carcinogenesis, viele Effekten von teratogens, die Regulierung von histone Modifizierungen und heterochromatin und technischen Beschränkungen mit einem Lesezeichen zu versehen, die Parthenogenese und Klonen betreffen.

Forschung von Epigenetic verwendet eine breite Reihe von molekularen biologischen Techniken zu weiter unserem Verstehen von epigenetic Phänomenen, einschließlich chromatin immunoprecipitation (zusammen mit seinen groß angelegten Varianten SPAN-AUF-SPAN und SPAN-SEQ), Leuchtstoff-in der situ Kreuzung, den methylation-empfindlichen Beschränkungsenzymen, DNA-Adenin methyltransferase Identifizierung (DamID) und bisulfite sequencing. Außerdem spielt der Gebrauch von bioinformatic Methoden eine zunehmende Rolle (rechenbetonter epigenetics).

Mechanismen

Mehrere Typen von epigenetic Erbe-Systemen können eine Rolle darin spielen, was bekannt als Zellgedächtnis geworden ist:

DNA methylation und das Chromatin-Umbauen

Weil der Phänotyp einer Zelle oder Person betroffen wird, durch welchen von seinen Genen abgeschrieben werden, können erbliche Abschrift-Staaten epigenetic Effekten verursachen. Es gibt mehrere Schichten der Regulierung des Genausdrucks. Eine Weise, wie Gene geregelt werden, ist durch das Umbauen von chromatin. Chromatin ist der Komplex der DNA und der histone Proteine, mit denen es verkehrt. Proteine von Histone sind kleine Bereiche diese DNA Hüllen ringsherum. Wenn sich die Weise, wie DNA um die Histones-Änderungen, Genausdruck gewickelt wird, ebenso ändern kann. Das Umbauen von Chromatin wird durch zwei Hauptmechanismen vollbracht:

1. Der erste Weg ist Postübersetzungsmodifizierung der Aminosäuren, die histone Proteine zusammensetzen. Proteine von Histone werden aus langen Ketten von Aminosäuren zusammengesetzt. Wenn die Aminosäuren, die in der Kette sind, geändert werden, könnte die Gestalt des histone Bereichs modifiziert werden. DNA wird während der Erwiderung nicht völlig abgewickelt. Es ist dann möglich, dass der modifizierte histones in jede neue Kopie der DNA getragen werden kann. Sobald dort können diese histones handeln als Schablonen, den umgebenden neuen auf die neue Weise zu gestaltenden histones beginnend. Durch das Ändern der Gestalt des histones darum haben diese histones modifiziert würde sicherstellen, dass eine unterschiedene Zelle unterschieden, und nicht Bekehrter zurück darin bleiben würde, eine Stammzelle zu sein.
2. Der zweite Weg ist die Hinzufügung von Methyl-Gruppen zur DNA größtenteils an Seiten von CpG, um cytosine zum 5-methylcytosine umzuwandeln. 5-Methylcytosine leistet viel wie ein regelmäßiger cytosine, sich mit einem guanine paarend. Jedoch sind einige Gebiete des Genoms methylated schwerer, als andere, und hoch methylated Gebiete dazu neigen, weniger transcriptionally aktiv, durch einen Mechanismus nicht völlig verstanden zu sein. Methylation von cytosines kann auch von der Keim-Linie von einem der Eltern in die Zygote verharren, das Chromosom kennzeichnend, das als von diesem Elternteil (genetische Prägung) wird erbt.

Die Weise, wie die Zellen unterschieden im Fall von der DNA methylation bleiben, ist uns klarer, als es im Fall von der Histone-Gestalt ist. Grundsätzlich haben bestimmte Enzyme (wie DNMT1) eine höhere Sympathie für den methylated cytosine. Wenn dieses Enzym einen "hemimethylated" Teil der DNA erreicht (wo methylcytosine in nur einem der zwei DNA-Ufer ist), wird das Enzym methylate die andere Hälfte.

Obwohl histone Modifizierungen überall in der kompletten Folge vorkommen, die unstrukturierten N-Endstationen von histones (hat gerufen histone Schwänze) werden besonders hoch modifiziert. Diese Modifizierungen schließen acetylation, methylation, ubiquitylation, phosphorylation und sumoylation ein. Acetylation ist am höchsten studiert dieser Modifizierungen. Zum Beispiel, acetylation des K14 und K9 lysines des Schwanzes von histone H3 durch histone acetyltransferase Enzyme (HÜTE) wird allgemein mit der transcriptional Kompetenz aufeinander bezogen.

Eine Weise des Denkens ist, dass diese Tendenz von mit "der aktiven" Abschrift zu vereinigendem acetylation biophysical in der Natur ist. Weil es normalerweise einen positiv beladenen Stickstoff an seinem Ende hat, kann lysine die negativ beladenen Phosphate des DNA-Rückgrats binden. Das acetylation Ereignis wandelt die positiv beladene Amin-Gruppe auf der Seitenkette in eine neutrale amide Verbindung um. Das entfernt die positive Anklage, so die DNA vom histone lösend. Wenn das vorkommt, können Komplexe wie SWI/SNF und andere transcriptional Faktoren zur DNA binden und Abschrift erlauben vorzukommen. Das ist das "cis" Modell der Epigenetic-Funktion. Mit anderen Worten haben Änderungen zu den histone Schwänzen eine direkte Wirkung auf die DNA selbst.

Ein anderes Modell der Epigenetic-Funktion ist das "trans" Modell. In diesem Modell handeln Änderungen zu den histone Schwänzen indirekt auf der DNA. Zum Beispiel lysine kann acetylation eine verbindliche Seite für chromatin das Ändern von Enzymen (und grundlegende Abschrift-Maschinerie ebenso) schaffen. Dieser Chromatin Wiedermodellierer kann dann Änderungen zum Staat des chromatin verursachen. Tatsächlich, der bromodomain — ein Protein-Segment (Gebiet), das spezifisch Acetyl-lysine bindet — wird in vielen Enzymen gefunden, dass Hilfe Abschrift, einschließlich des SWI/SNF Komplexes (auf dem Protein polybromo) aktiviert. Es kann sein, dass acetylation darin und der vorherigen Weise handelt, in der transcriptional Aktivierung zu helfen.

Die Idee, dass Modifizierungen als dockende Module für zusammenhängende Faktoren handeln, wird durch histone methylation ebenso unterstützt. Methylation von lysine 9 von histone H3 ist lange mit bestimmend transcriptionally stiller chromatin (bestimmender heterochromatin) vereinigt worden. Es ist beschlossen worden, dass ein chromodomain (ein Gebiet, das spezifisch Methyl-lysine bindet) im transcriptionally repressiven Protein HP1 HP1 zu Gebieten von K9 methylated rekrutiert. Ein Beispiel, das scheint, dieses biophysical Modell für acetylation zu widerlegen, ist, dass tri-methylation von histone H3 an lysine 4 mit stark vereinigt (und für den vollen erforderlich wird) transcriptional Aktivierung. Tri-methylation würde in diesem Fall eine geheftete positive Anklage auf dem Schwanz einführen.

Es ist gezeigt worden, dass der histone lysine methyltransferase (KMT) für diese methylation Tätigkeit im Muster von histones H3 & H4 verantwortlich ist. Dieses Enzym verwertet eine katalytisch aktive Seite genannt das SATZ-Gebiet (Entstörgerät der Mehrfarbigkeit, Erweiterer von zeste, Trithorax). Das SATZ-Gebiet ist eine an modulierenden Gentätigkeiten beteiligte 130-Aminosäuren-Folge. Dieses Gebiet ist demonstriert worden, um zum histone Schwanz zu binden, und verursacht den methylation des histone.

Das Unterscheiden histone Modifizierungen wird wahrscheinlich auf sich unterscheidende Weisen fungieren; acetylation an einer Position wird wahrscheinlich verschieden fungieren als acetylation an einer anderen Position. Außerdem können vielfache Modifizierungen zur gleichen Zeit vorkommen, und diese Modifizierungen können zusammenarbeiten, um das Verhalten des nucleosome zu ändern. Die Idee, dass vielfache dynamische Modifizierungen Genabschrift auf eine systematische und reproduzierbare Weise regeln, wird den Histone-Code genannt.

DNA methylation kommt oft in wiederholten Folgen vor und hilft, den Ausdruck und die Beweglichkeit 'transposable Elemente' zu unterdrücken: Weil 5-methylcytosine thymidine chemisch sehr ähnlich ist, werden Seiten von CpG oft verändert und werden selten im Genom, außer an Inseln von CpG, wo sie unmethylated bleiben. Änderungen von Epigenetic dieses Typs haben so das Potenzial zu direkten vergrößerten Frequenzen der dauerhaften genetischen Veränderung. Wie man bekannt, wird DNA methylation Muster gegründet und als Antwort auf Umweltfaktoren durch ein kompliziertes Wechselspiel von mindestens drei unabhängiger DNA methyltransferases, DNMT1, DNMT3A, und DNMT3B, dem Verlust modifiziert, von von dem einigen in Mäusen tödlich ist. DNMT1 ist der reichlichste methyltransferase in somatischen Zellen, lokalisiert zu Erwiderungsfokussen, hat eine 10-40-fache Vorliebe für die hemimethylated DNA und wirkt mit der wuchernden Zelle Kernantigen (PCNA) aufeinander.

Durch das bevorzugte Ändern hemimethylated der DNA, DNMT1 Übertragungsmuster von methylation zu einem kürzlich synthetisierten Ufer nach der DNA-Erwiderung, und wird deshalb häufig die 'Wartung' methyltransferase genannt. DNMT1 ist für die richtige embryonische Entwicklung, Prägung und X-inactivation notwendig.

Histones H3 und H4 können auch durch demethylation manipuliert werden, der histone lysine demethylase (KDM) verwendet. Dieses kürzlich identifizierte Enzym hat eine katalytisch aktive Seite genannt das Gebiet von Jumonji (JmjC). Der demethylation kommt vor, wenn JmjC vielfachen cofactors zu hydroxylate die Methyl-Gruppe verwertet, dadurch ihn entfernend. JmjC ist zu demethylating mono - di - und tri-methylated Substrate fähig.

Chromosomale Gebiete können stabile und erbliche alternative Staaten annehmen, die bistable Genausdruck ohne Änderungen zur DNA-Folge hinauslaufen. Kontrolle von Epigenetic wird häufig mit der Alternative covalent Modifizierungen von histones vereinigt. Wie man häufig denkt, schließen die Stabilität und heritability von Staaten von größeren chromosomalen Gebieten positives Feed-Back, wo modifiziert, nucleosomes Rekrut-Enzyme ein, die ähnlich nahe gelegenen nucleosomes modifizieren. Ein vereinfachtes stochastisches Modell für diesen Typ von epigenetics wird hier gefunden.

Weil DNA methylation und chromatin, der Spiel solch eine Hauptrolle in vielen Typen des epigenic Erbes, das Wort "epigenetics" umbaut, manchmal als ein Synonym für diese Prozesse verwendet werden. Jedoch kann das irreführend sein. Das Umbauen von Chromatin wird nicht immer geerbt, und nicht das ganze epigenetic Erbe schließt das Chromatin-Umbauen ein.

Es ist darauf hingewiesen worden, dass der Histone-Code durch die Wirkung von kleinem RNAs vermittelt werden konnte. Die neue Entdeckung und Charakterisierung einer riesengroßen Reihe von kleinen (21-zum 26-nt), RNAs nichtcodierend, weisen darauf hin, dass es einen RNS-Bestandteil gibt, der vielleicht an der epigenetic Genregulierung beteiligt ist. Das kleine Einmischen RNAs kann transcriptional Genausdruck über die epigenetic Modulation von ins Visier genommenen Befürwortern abstimmen.

RNS-Abschriften und ihre verschlüsselten Proteine

Manchmal schreibt ein Gen, angemacht, ein Produkt ab, das (irgendein direkt oder indirekt) die Tätigkeit dieses Gens aufrechterhält. Zum Beispiel erhöhen Hnf4 und MyoD die Abschrift von vielen Leber - und muskelspezifische Gene beziehungsweise einschließlich ihres eigenen durch die Abschrift-Faktor-Tätigkeit der Proteine, die sie verschlüsseln. RNS-Nachrichtenübermittlung schließt Differenzialeinberufung einer Hierarchie von allgemeinem chromatin das Ändern von Komplexen und DNA methyltransferases zu spezifischen geometrischen Orten durch RNAs während der Unterscheidung und Entwicklung ein. Andere Epigenetic-Änderungen werden durch die Produktion von verschiedenen Verbindungsformen der RNS, oder durch die Bildung der doppelt gestrandeten RNS (RNAi) vermittelt. Nachkommen der Zelle, in der das Gen angemacht wurde, werden diese Tätigkeit erben, selbst wenn der ursprüngliche Stimulus für die Genaktivierung nicht mehr da ist. Diese Gene werden meistenteils angemacht oder von durch das Signal transduction, obwohl in einigen Systemen, wo syncytia oder Lücke-Verbindungspunkte wichtig sind, sich RNS direkt zu anderen Zellen oder Kernen durch die Verbreitung ausbreiten kann. Ein großer Betrag der RNS und des Proteins wird zur Zygote von der Mutter während oogenesis oder über Krankenschwester-Zellen beigetragen, auf mütterliche Wirkungsphänotypen hinauslaufend. Eine kleinere Menge der Sperma-RNS wird vom Vater übersandt, aber es gibt neue Beweise, dass diese epigenetic Information zu sichtbaren Änderungen in mehreren Generationen der Nachkommenschaft führen kann.

Prions

Prions sind ansteckende Formen von Proteinen. Im Allgemeinen falten sich Proteine in getrennte Einheiten, die verschiedene Zellfunktionen durchführen, aber einige Proteine sind auch dazu fähig, einen ansteckenden als ein prion bekannten Conformational-Staat zu bilden. Obwohl häufig angesehen, im Zusammenhang der ansteckenden Krankheit werden prions durch ihre Fähigkeit loser definiert, andere heimische Zustandversionen desselben Proteins zu einem ansteckenden Conformational-Staat katalytisch umzuwandeln. Es ist in diesem letzten Sinn, dass sie als epigenetic Agenten angesehen werden können, die dazu fähig sind, eine Phenotypic-Änderung ohne eine Modifizierung des Genoms zu veranlassen.

Pilzartige prions werden als epigenetic betrachtet, weil der ansteckende durch den prion verursachte Phänotyp modifikationsfrei des Genoms geerbt werden kann. PSI + und URE3, der in der Hefe 1965 und 1971 entdeckt ist, sind die zwei am besten studiert dieses Typs von prion. Prions kann eine phenotypic Wirkung durch den Ausschluss des Proteins in Anhäufungen haben, dadurch dass die Tätigkeit des Proteins reduzierend. In PSI + Zellen veranlasst der Verlust des Sup35 Proteins (der an der Beendigung der Übersetzung beteiligt wird) ribosomes, eine höhere Rate von gelesenen - durch des Halts codons, eine Wirkung zu haben, die auf Unterdrückung von Quatsch-Veränderungen in anderen Genen hinausläuft. Die Fähigkeit von Sup35, prions zu bilden, kann ein erhaltener Charakterzug sein. Es konnte einen anpassungsfähigen Vorteil durch das Geben von Zellen zuteilen die Fähigkeit, in einen PSI + umzuschalten, setzt fest und drückt schlafende genetische Eigenschaften aus, die normalerweise durch den Frühhalt codon Veränderungen begrenzt sind.

Strukturerbe-Systeme

In ciliates wie Tetrahymena und Paramecium zeigen genetisch identische Zellen erbliche Unterschiede in den Mustern von Wimperreihen auf ihrer Zelloberfläche. Experimentell veränderte Muster können Tochter-Zellen übersandt werden. Es scheint vorhandene Struktur-Tat als Schablonen für neue Strukturen. Die Mechanismen solchen Erbes sind unklar, aber Gründe bestehen, um anzunehmen, dass Mehrzellorganismen auch vorhandene Zellstrukturen verwenden, um neue zu sammeln.

Funktionen und Folgen

Entwicklung

Somatisches epigenetic Erbe, besonders durch die DNA methylation und das Chromatin-Umbauen, ist in der Entwicklung von eukaryotic Mehrzellorganismen sehr wichtig. Die Genom-Folge ist statisch (mit einigen bemerkenswerten Ausnahmen), aber Zellen differenzieren in viele verschiedene Typen, die verschiedene Funktionen durchführen, und verschieden auf die Umgebung und Zwischenzellnachrichtenübermittlung antworten. So, weil sich Personen entwickeln, aktivieren morphogens oder Schweigen-Gene auf eine epigenetically erbliche Mode, Zellen ein "Gedächtnis" gebend. In Säugetieren differenzieren die meisten Zellen letzt mit nur Stammzellen, die die Fähigkeit behalten, in mehrere Zelltypen ("totipotency" und "Mehrstärke") zu differenzieren. In Säugetieren setzen einige Stammzellen fort, neue unterschiedene Zellen überall im Leben zu erzeugen, aber Säugetiere sind nicht im Stande, auf den Verlust von einigen Geweben, zum Beispiel, die Unfähigkeit zu antworten, Glieder zu regenerieren, zu denen einige andere Tiere fähig sind. Verschieden von Tieren differenzieren Pflanzenzellen nicht letzt, totipotent mit der Fähigkeit bleibend, ein neues individuelles Werk zu verursachen. Während Werke wirklich viele derselben epigenetic Mechanismen wie Tiere wie das Chromatin-Umbauen verwerten, ist es Hypothese aufgestellt worden, dass Pflanzenzellen "Erinnerungen" nicht haben, ihre Genausdruck-Muster an jeder Zellabteilung mit der Stellungsinformation von der Umgebung und den Umgebungszellen neu fassend, um ihr Schicksal zu bestimmen.

Medizin

Epigenetics hat viele und hat potenzielle medizinische Anwendungen geändert, weil er dazu neigt, in der Natur mehrdimensional zu sein. Angeborene genetische Krankheit wird gut verstanden, und es ist auch klar, dass epigenetics eine Rolle, zum Beispiel, im Fall von Syndrom von Angelman und Syndrom von Prader-Willi spielen kann. Diese sind normale genetische Krankheiten, die durch das Genauswischen oder inactivation der Gene verursacht sind, aber sind ungewöhnlich üblich, weil Personen im Wesentlichen hemizygous wegen der Genomic-Prägung sind, und deshalb ein aussuchen Genschlag genügend ist, um die Krankheit zu verursachen, wo die meisten Fälle verlangen würden, dass beide Kopien herausgeschlagen werden.

Evolution

Mechanismen von Epigenetic waren ein notwendiger Teil des Entwicklungsursprungs der Zellunterscheidung. Obwohl, wie man allgemein denkt, epigenetics in Mehrzellorganismen ein Mechanismus ist, der an der Unterscheidung, mit epigenetic Mustern "Rücksetzen" beteiligt ist, wenn sich Organismen vermehren, hat es einige Beobachtungen von transgenerational epigenetic Erbe (z.B, das Phänomen der Paraveränderung gegeben, die im Mais beobachtet ist). Obwohl die meisten dieser multigenerational epigenetic Charakterzüge über mehrere Generationen allmählich verloren werden, bleibt die Möglichkeit darin, dass multigenerational epigenetics ein anderer Aspekt zur Evolution und Anpassung sein konnte. Eine einsame Keim-Linie oder Barriere von Weismann sind zu Tieren spezifisch, und, wie man erwartet, ist epigenetic Erbe in Werken und Mikroben viel üblicher. Diese Effekten können Erhöhungen zum Standardbegriffsfachwerk der modernen Entwicklungssynthese verlangen.

Eigenschaften von Epigenetic können eine Rolle in der Kurzzeitanpassung der Arten durch das Berücksichtigen umkehrbarer Phänotyp-Veränderlichkeit spielen. Die Modifizierung von mit einem Gebiet der DNA vereinigten Epigenetic-Eigenschaften erlaubt Organismen auf einem multigenerational zeitlichen Rahmen, zwischen Phänotypen umzuschalten, die ausdrücken und dieses besondere Gen unterdrücken. Wenn die DNA-Folge des Gebiets nicht verändert wird, ist diese Änderung umkehrbar. Es ist auch nachgesonnen worden, dass Organismen mit Epigenetic-Eigenschaften vereinigte Differenzialveränderungsraten ausnutzen können, um die Veränderungsraten von besonderen Genen zu kontrollieren. Interessanterweise, neue Analyse haben darauf hingewiesen, dass Mitglieder der APOBEC/AID Familie von cytosine deaminases zum gleichzeitig vermittelnden genetischen und epigenetic Erbe mit ähnlichen molekularen Mechanismen fähig sind.

Evolutionärer epigenetics kann in den vorher bestimmten und probabilistic epigenesis geteilt werden. Vorher bestimmter epigenesis ist eine Einrichtungsbewegung von der Strukturentwicklung in der DNA zur funktionellen Reifung des Proteins. Das vorher bestimmte Meinen, dass Entwicklung scripted und voraussagbar ist. Probabilistic epigenesis ist andererseits eine bidirektionale Entwicklung der Struktur-Funktion mit Erfahrungen und Außenzierleiste-Entwicklung.

auch beobachtet hat, sind Änderungen von Epigenetic als Antwort auf die Umweltaussetzung — zum Beispiel vorgekommen, Mäuse gegeben einige diätetische Ergänzungen haben Epigenetic-Änderungen, die Ausdruck des agouti Gens betreffen, das ihre Pelz-Farbe, Gewicht und Neigung betrifft, Krebs zu entwickeln.

Mehr als 100 Fälle von transgenerational epigenetic Erbe-Phänomene sind in einer breiten Reihe von Organismen, einschließlich prokaryotes, Werke und Tiere berichtet worden.

Effekten von Epigenetic in Menschen

Prägung von Genomic und verwandte Unordnungen

Einige menschliche Unordnungen werden mit der Genomic-Prägung, einem Phänomen in Säugetieren vereinigt, wo der Vater und die Mutter verschiedene epigenetic Muster für spezifische genomic geometrische Orte in ihren Keimzellen beitragen. Der am besten bekannte Fall der Prägung in menschlichen Unordnungen ist der des Syndroms von Angelman und Syndroms von Prader-Willi — sowohl kann durch dieselbe genetische Veränderung, Chromosom 15q erzeugt werden teilweises Auswischen als auch das besondere Syndrom, das sich entwickeln wird, hängen ab, ob die Veränderung von der Mutter des Kindes oder von ihrem Vater geerbt wird. Das ist wegen der Anwesenheit von genomic, der im Gebiet aufdruckt. Syndrom von Beckwith-Wiedemann wird auch mit der Genomic-Prägung vereinigt, die häufig durch Abnormitäten in der mütterlichen Genomic-Prägung eines Gebiets auf dem Chromosom 11 verursacht ist.

Beobachtungen von Transgenerational epigenetic

Sieh wichtigen Artikel Transgenerational epigenetics

Marcus Pembrey und Kollegen haben auch in der Studie von Överkalix bemerkt, dass die väterlichen (aber nicht mütterlich) Enkel von schwedischen Männern, die während der Voradoleszenz zur Hungersnot im 19. Jahrhundert ausgestellt wurden, mit geringerer Wahrscheinlichkeit an kardiovaskulärer Krankheit sterben konnten; wenn Essen dann Zuckerkrankheitssterblichkeit in den vergrößerten Enkeln reichlich war, darauf hinweisend, dass das ein transgenerational epigenetic Erbe war. Die entgegengesetzte Wirkung wurde für Frauen — das väterliche (aber nicht mütterlich) Enkelinnen von Frauen beobachtet, die Hungersnot erfahren haben, während in der Gebärmutter (und deshalb während ihre Eier gebildet wurden) kürzere Leben durchschnittlich gelebt hat.

Krebs und Entwicklungsabnormitäten

Eine Vielfalt von Zusammensetzungen wird als epigenetic Karzinogene betrachtet — sie laufen auf ein vergrößertes Vorkommen von Geschwülsten hinaus, aber sie zeigen mutagen Tätigkeit nicht (toxische Zusammensetzungen oder pathogens, dass das Ursache-Geschwulst-Ereignis zur vergrößerten Regeneration auch ausgeschlossen werden sollte). Beispiele schließen diethylstilbestrol, arsenite, hexachlorobenzene, und Nickel-Zusammensetzungen ein.

Viele teratogens üben spezifische Effekten auf den Fötus durch epigenetic Mechanismen aus. Während epigenetic Effekten die Wirkung eines teratogen wie diethylstilbestrol überall im Leben eines betroffenen Kindes bewahren können, ist die Möglichkeit von Geburtsdefekten, die sich aus Aussetzung von Vätern oder in den zweiten und folgenden Generationen der Nachkommenschaft ergeben, allgemein auf dem theoretischen Boden und aus Mangel an Beweisen zurückgewiesen worden. Jedoch, eine Reihe von von den Männern vermittelten Abnormitäten sind demonstriert worden, und mehr wird wahrscheinlich bestehen. FDA etikettieren Information für Vidaza, eine Formulierung von 5-azacitidine (ein unmethylatable Analogon von cytidine, der hypomethylation, wenn vereinigt, in die DNA verursacht), stellt fest, dass "Männern empfohlen werden sollte, ein Kind nicht zu zeugen", während sie das Rauschgift verwenden, Beweise in behandelten Mäusen männlichen Geschlechts der reduzierten Fruchtbarkeit, des vergrößerten Embryo-Verlustes und der anomalen Embryo-Entwicklung zitierend. In Ratten wurden endokrine Unterschiede in der Nachkommenschaft von zu Morphium ausgestellten Männern beobachtet. In Mäusen sind die zweiten Generationseffekten von diethylstilbesterol beschrieben worden, bei epigenetic Mechanismen vorkommend.

Neue Studien haben gezeigt, dass das Gen von Mixed Lineage Leukemia (MLL) Leukämie durch das Umordnen und das Schmelzen mit anderen Genen in verschiedenen Chromosomen verursacht, der ein Prozess unter der Epigenetic-Kontrolle ist.

Andere Untersuchungen haben beschlossen, dass Modifizierungen in histone acetylation und DNA methylation in verschiedenen Genen vorkommen, die Vorsteherdrüse-Krebs beeinflussen. Der Genausdruck in der Vorsteherdrüse kann durch die Nahrung und Lebensstil-Änderungen abgestimmt werden.

2008 haben die Nationalen Institute für die Gesundheit bekannt gegeben, dass $ 190 Millionen für die epigenetics Forschung im Laufe der nächsten fünf Jahre vorgesehen worden waren. In der Ankündigung der Finanzierung haben Staatsangestellte bemerkt, dass epigenetics das Potenzial hat, um Mechanismen zu erklären, menschliche Entwicklung und die Ursprünge von Krebs, Herzkrankheit, geistiger Krankheit, sowie mehreren anderen Bedingungen alt zu werden. Einige Ermittlungsbeamte, wie Randy Jirtle, Dr., der Herzog-Universität Medizinisches Zentrum, denken, dass sich epigenetics schließlich erweisen kann, eine größere Rolle in Krankheit zu haben, als Genetik.

DNA methylation in Krebs

DNA methylation ist ein wichtiger Gangregler der Genabschrift, und ein großer Körper von Beweisen hat demonstriert, dass abweichende DNA methylation mit dem nicht geplanten Gen zum Schweigen bringend vereinigt wird, und die Gene mit hohen Niveaus von 5-methylcytosine in ihrem Befürworter-Gebiet still transcriptionally sind. DNA methylation ist während der embryonischen Entwicklung, und in somatischen Zellen notwendig, Muster der DNA methylation werden im Allgemeinen Tochter-Zellen mit einer hohen Treue übersandt. Abweichende DNA methylation Muster ist mit einer Vielzahl der menschlichen Bösartigkeit vereinigt und in zwei verschiedenen Formen gefunden worden: hypermethylation und hypomethylation im Vergleich zum normalen Gewebe. Hypermethylation ist eine der epigenetic Hauptmodifizierungen, die Abschrift über das Befürworter-Gebiet von Tumor-Entstörgerät-Genen unterdrücken. Hypermethylation kommt normalerweise an Inseln von CpG im Befürworter-Gebiet vor und wird mit dem Gen inactivation vereinigt. Globaler hypomethylation ist auch in die Entwicklung und den Fortschritt des Krebses durch verschiedene Mechanismen hineingezogen worden.

Variante histones H2A in Krebs

Die histone Varianten der H2A Familie werden in Säugetieren hoch erhalten, kritische Rollen in der Regulierung vieler Kernprozesse durch das Ändern chromatin der Struktur spielend. Einer des Schlüssels H2A Varianten, H2A.X, kennzeichnet DNA-Schaden, die Einberufung von DNA-Reparatur-Proteinen erleichternd, um genomic Integrität wieder herzustellen. Eine andere Variante, H2A.Z, spielt eine wichtige Rolle sowohl in der Genaktivierung als auch in Verdrängung. Ein hohes Niveau des H2A.Z Ausdrucks wird in vielen Krebsen allgegenwärtig entdeckt und wird mit der Zellproliferation und genomic Instabilität bedeutsam vereinigt.

Krebs-Behandlung

Aktuelle Forschung hat gezeigt, dass epigenetic Arzneimittel ein vermeintlicher Ersatz oder adjuvant Therapie für zurzeit akzeptierte Behandlungsmethoden wie Radiation und Chemotherapie sein konnten, oder die Effekten dieser aktuellen Behandlungen erhöhen konnten. Es ist gezeigt worden, dass die epigenetic Kontrolle der proto-onco Gebiete und der Geschwulst-Entstörgerät-Folgen durch Conformational-Änderungen in histones direkt die Bildung und den Fortschritt des Krebses betrifft. Epigenetics hat auch den Faktor der Umkehrbarkeit, eine Eigenschaft, die andere Krebs-Behandlungen nicht anbieten.

Rauschgift-Entwicklung hat sich hauptsächlich auf Histone Acetyltransferase (HUT) und Histone Deacetylase (HDAC), einschließlich der Einführung neuen pharmazeutischen Vorinostat, eines HDAC Hemmstoffs zum Markt konzentriert. Wie man gezeigt hat, hat HDAC eine integrierte Rolle im Fortschritt des mündlichen squamous Krebses gespielt

Aktuelle Spitzenreiter-Kandidaten für neue Rauschgift-Ziele sind Histone Lysine Methyltransferases (KMT) und Protein Arginine Methyltransferases (PRMT).

In einer Studie, die auf AML Patienten geführt ist, die Kombination der DNA verwenden, hat methyltransferase wie epigallocatechingallate "EGCG" & histone deacetylase Hemmstoff wie Säure von Valproic "VPA", in der Kombination mit Chemotherapie unverwechselbar den bösartigen transcriptome von AML-Druckwellen durch die Hemmung der DNA hypermethylation und histone acetylation modifiziert und hat positiven prognostischen Einfluss auf AML Patienten zugeteilt.

Zwillingsstudien

Neue Studien, die mit sowohl dizygotic als auch monozygotic Zwillingen verbunden sind, haben einige Beweise des Epigenetic-Einflusses in Menschen erzeugt.

Epigenetics in Kleinstlebewesen

Bakterien machen weit verbreiteten Gebrauch der postreplicative DNA methylation für die epigenetic Kontrolle von Wechselwirkungen des DNA-PROTEINS. Bakterien machen vom DNA-Adenin methylation (aber nicht DNA cytosine methylation) als ein Epigenetic-Signal Gebrauch. DNA-Adenin methylation ist in der Bakteriengiftigkeit in Organismen wie Escherichia coli, Salmonelle, Vibrio, Yersinia, Haemophilus und Brucella wichtig. In Alphaproteobacteria, methylation des Adenin regelt den Zellzyklus und verbindet Genabschrift zur DNA-Erwiderung. In Gammaproteobacteria stellt Adenin methylation Signale für DNA-Erwiderung, Chromosom-Abtrennung, Fehlanpassungsreparatur, Verpacken von bacteriophage, transposase Tätigkeit und Regulierung des Genausdrucks zur Verfügung.

Der filamentous Fungus Neurospora crassa ist ein prominentes Mustersystem, für die Kontrolle und Funktion von cytosine methylation zu verstehen. Darin Organismen wird DNA methylation mit Reliquien eines Genom-Verteidigungssystems genannt der RISS (Wiederholungsveranlasste Punkt-Veränderung) vereinigt und bringt Genausdruck durch das Hemmen der Abschrift-Verlängerung zum Schweigen.

Die Hefe prion PSI wird durch eine conformational Änderung eines Übersetzungsbeendigungsfaktors erzeugt, der dann durch Tochter-Zellen geerbt wird. Das kann einen Überleben-Vorteil unter nachteiligen Bedingungen zur Verfügung stellen. Das ist ein Beispiel der epigenetic Regulierung, die einzellige Organismen ermöglicht, schnell auf die Umweltbelastung zu antworten. Prions kann als epigenetic Agenten angesehen werden, die dazu fähig sind, eine modifikationsfreie Phenotypic-Änderung des Genoms zu veranlassen.

Siehe auch

• B Chromosom
• Wirkung von Baldwin
• Centromere
• Rechenbetonter epigenetics
• DNA demethylation
• Holländische Hungersnot von 1944 (Vermächtnis)
• Emergenesis
• Epigenetics in der Psychologie
• Epigenetic Theorie
• Epigenomics
• Entwicklungskapazität
• Entwicklungsentwicklungspsychologie
• Histone codieren
• Evolutionstheorie von Hologenome
• Menschliches Erbgut
• Molekulare Biologie
• Nutriepigenomics
• Preformationism
• Somatischer epitype
• Synthetische genetische Reihe
• Barriere von Weismann

Zeichen und Verweisungen

Links

• Rezension (2009), um zu refs beizutragen
• Human Epigenome Project (HEP)
• Epigenome Network of Excellence (NoE)
• Epigenome Network of Excellence (NoE) - öffentliche internationale Seite
• DNA Ist Nicht Schicksal - Entdeckt Zeitschrift-Titelgeschichte
• BBC - Horizont - 2005 - Der Geist In Ihren Genen
• Artikel Epigenetics an der Medizin von Hopkins
• Zu einer globalen Karte der epigenetic Schwankung