Säure von Valproic (VPA) ist eine chemische Zusammensetzung und eine Säure, die klinischen Gebrauch als ein anticonvulsant und Stimmung stabilisierendes Rauschgift, in erster Linie in der Behandlung der Fallsucht, bipolar Unordnung, und, weniger allgemein, Hauptdepression gefunden hat. Es wird auch verwendet, um Migräne-Kopfweh und Schizophrenie zu behandeln. VPA ist eine Flüssigkeit bei der Raumtemperatur, aber es kann mit einer Basis wie Natriumshydroxyd reagiert werden, um das Salz-Natrium valproate zu bilden, der ein Festkörper ist. Die Säure, das Salz oder eine Mischung der zwei (valproate Halbnatrium) werden unter den verschiedenen Markennamen Depakote, Depakote ER, Depakene, Depacon, Depakine, Valparin und Stavzor auf den Markt gebracht.

Der genehmigte Gebrauch der verschiedenen Formulierungen ändert sich durch das Land; z.B, valproate Halbnatrium wird als ein Stimmungsausgleicher und auch in den Vereinigten Staaten als ein anticonvulsant verwendet.

VPA ist ein histone deacetylase Hemmstoff und ist unter der Untersuchung für die Behandlung des HIV und der verschiedenen Krebse.

Geschichte

Säure von Valproic (systematischer Name 2-propylpentanoic saurer und historischer Name 2-propylvaleric Säure) wurde zuerst 1882 von B.S. Burton als eine Entsprechung von valeric Säure, gefunden natürlich in der Valeriana synthetisiert. Namen werden organischen Säuren folgendermaßen gegeben. Jeder organischen Säure, die nur eine Kette mit einer spezifischen Zahl von Kohlenstoff-Atomen enthält, wurde der Name der natürlichen (organischen) Substanz gegeben, von der es zuerst, z.B caproic Säure (Ziege) isoliert wurde. Die vielen historischen Namen sind zu schwierig geworden, um sich einzuprägen. So wurden systematische Namen gestützt auf griechischen Zahlen gegeben, die von 5, pentanoic Säure (valeric Säure), dann 6, hexanoic Säure (caproic Säure) usw. anfangen. Jedes Kohlenstoff-Atom in der Kette kann dann eine Gruppe von dazu verpfändeten Atomen haben. Der Name dieser Gruppe und die Zahl des Kohlenstoff-Atoms, dem es beigefügt wird, werden dann zum Wurzelnamen der Säure, so 2-propylpentanoic Säure vorbefestigt. (propyl ist der Name einer Drei-Kohlenstoff-Atom-Kette.)

Wie viele organische Säuren mit acht oder weniger Kohlenstoff-Atomen sind, valproic Säure ist eine Fettsäure, die eine klare Flüssigkeit bei der Raumtemperatur ist. Viele Jahrzehnte lang war sein einziger Gebrauch in Laboratorien als ein "metabolisch träges" Lösungsmittel für organische Zusammensetzungen. 1962 hat der französische Forscher Pierre Eymard serendipitously die anticonvulsant Eigenschaften von valproic Säure entdeckt, während er es als ein Fahrzeug für mehrere andere Zusammensetzungen verwendet hat, die für die Antibeschlagnahme-Tätigkeit geschirmt wurden. Er hat gefunden, dass es pentylenetetrazol-veranlasste Konvulsionen in Laborratten verhindert hat. Es wurde als ein antiepileptisches Rauschgift 1967 in Frankreich genehmigt und ist das am weitesten vorgeschriebene antiepileptische Rauschgift weltweit geworden. Säure von Valproic ist auch für die Migräne-Prophylaxe und bipolar Unordnung verwendet worden.

Mechanismus der Handlung

glaubt, betrifft Valproate die Funktion des neurotransmitter GABA im menschlichen Gehirn, es eine Alternative zu Lithiumsalzen in der Behandlung der bipolar Unordnung machend. Sein Mechanismus der Handlung schließt erhöhten neurotransmission von GABA ein (durch das Hemmen GABA transaminase, dann würde GABA in der Konzentration zunehmen). Jedoch sind mehrere andere Mechanismen der Handlung in neuropsychiatric Unordnungen für valproic Säure in den letzten Jahren vorgeschlagen worden.

Säure von Valproic blockiert auch die Natriumskanäle der Stromspannung-gated und T-Typ-Kalzium-Kanäle. Diese Mechanismen machen valproic Säure ein breites Spektrum anticonvulsant Rauschgift.

Säure von Valproic ist ein Hemmstoff des Enzyms histone deacetylase 1 (HDAC1), folglich ist es ein histone deacetylase Hemmstoff.

Anzeigen

Als ein anticonvulsant, valproic Säure wird verwendet, um Abwesenheitsbeschlagnahmen, tonische-clonic Beschlagnahmen (großartiger mal), komplizierte teilweise Beschlagnahmen, jugendliche myoclonic Fallsucht und die mit Syndrom von Lennox-Gastaut vereinigten Beschlagnahmen zu kontrollieren. Es wird auch in der Behandlung von myoclonus verwendet. In einigen Ländern, parenteral Vorbereitungen von valproate werden auch als Behandlung der zweiten Linie des Status epilepticus als eine Alternative zu phenytoin verwendet. Valproate ist eines der allgemeinsten Rauschgifte, die verwendet sind, um posttraumatische Fallsucht zu behandeln.

Säure von Valproic wird auch für die Behandlung von manischen Episoden FDA-genehmigt, die mit der bipolar Unordnung, verbundenen Therapie in vielfachen Beschlagnahme-Typen (einschließlich Fallsucht), und Prophylaxe des Migräne-Kopfwehs vereinigt sind.

Es wird mehr kürzlich verwendet, um neuropathic Schmerz, als ein zweiter Linienagent, besonders lancinating Schmerz von Einem Delta Fasern zu behandeln.

Investigational

HIV

Histone deacetylase HDAC1 ist für HIV erforderlich, um latent, oder schlafend in angesteckten Zellen zu bleiben. Wenn das Virus latent ist, kann es nicht durch Antihiv-Rauschgifte zerstört werden. Eine Studie veröffentlicht hat im August 2005 gefunden, dass drei von vier Patienten, die mit valproic Säure zusätzlich zur hoch aktiven antiretroviral Therapie (HAART) behandelt sind, die Mittel-75-%-Verminderung latenter HIV-Infektion gezeigt haben. Die Idee bestand dass valproic Säure, durch das Hemmen von HDAC1, gezwungenem HIV aus der Latenz (Reaktivierung) und in seinen replicative Zyklus darin. Die hoch aktiven antiretroviral Rauschgifte konnten dann das Virus aufhören, während das Immunsystem die angesteckte Zelle zerstören konnte. Das Ausspülen des ganzen latenten Virus auf diese Weise würde HIV-Patienten potenziell heilen. Nachfolgende Proben haben jedoch keine langfristigen Vorteile von valproic Säure in HIV-Infektion gefunden.

Krebse

Gemäß den amerikanischen Nationalen Instituten für die Gesundheit und scheinen andere, valproic Säure, breite Implikationen in der Behandlung von verschiedenen Krebsen, einschließlich vielfachen myeloma (Knochenmark-Krebs), glioma (ein aggressiver Typ der Gehirngeschwulst), und Melanom zu haben. Säure von Valproic ist cytotoxic zu vielen verschiedenen Krebs-Typen durch seine Handlung als ein histone deacetylase Hemmstoff. Eine Probe der Phase I hat die maximale geduldete Dosis gezeigt, um durch neurotoxicity beschränkte 60 Mg/Kg zu sein.

Eine andere potenzielle Anzeige kann Leukämie in jugendlichen Patienten sein. Von mehreren europäischen Zentren geführte Studien sind andauernd.

Säure von Valproic hat ermutigende Ergebnisse für Brustkrebs, wenn verwendet, neben einer Standardchemotherapie in einer Phase I/II Probe (44+10 Patienten) gegeben.

das Salz-Magnesium valproate ist in Proben der Phase III für Halskrebs und Eierstockkrebs.

Andere Krankheiten

Drei verschiedene Formulierungen von valproic Säure sind in klinischen Proben für die Behandlung von colorectal Polypen in Familienadenomatous polyposis Patienten untersucht worden; Behandlung von hyperproliferative Hautkrankheiten (z.B, grundlegendes Zellkrebsgeschwür); und Behandlung von entzündlichen Hautkrankheiten (z.B, Akne) durch TopoTarget. Die aktuellen Namen für diese Therapeutik sind Savicol, Baceca und Avugane beziehungsweise.

Im Oktober 2008, eine Forschungsmannschaft an der Universität des britischen Columbias in Vancouver, hat Kanada bekannt gegeben, dass in einer Studie Dosen von valproic Säure die frühen Stufen der Alzheimerkrankheit in Mäusen umgekehrt haben. Menschliche Proben sind laufend.

Stammzellen

Die Säure-Funktion von Valproic als ein HDAC Hemmstoff hat auch zu seinem Gebrauch in der direkten Wiederprogrammierung in der Generation von Zellen des veranlassten Pluripotent-Stamms (iPS) geführt, wo es gezeigt worden ist, dass die Hinzufügung von VPA Wiederprogrammierung von menschlichem fibroblasts zu iPS Zellen ohne Hinzufügung genetischer Faktoren Klf4 und c-myc berücksichtigt. Diese Funktion ist auch als eine epigenetic Therapie für die Behandlung von lupus untersucht worden.

Gegenindikationen

Sicherheit in Schwangerschaft

Valproate verursacht Geburtsdefekte: Die Aussetzung während Schwangerschaft wird mit ungefähr dreimal so viel Hauptanomalien vereinigt wie, hauptsächlich Spaltwirbel und, seltener, mit mehreren anderen Defekten, vielleicht einschließlich "valproate Syndrom". Eigenschaften dieses valproate Syndroms schließen Gesichtseigenschaften ein, die dazu neigen, sich mit dem Alter, einschließlich trigonocephaly, hoher Stirn mit bifrontal schmäler werdend, epicanthic Falten, mittlerer Mangel an Augenbrauen, flacher Nasenbrücke, breiter Nasenwurzel, anteverted nares, seichtem philtrum, langer Oberlippe und dünnen zinnoberroten Grenzen, dicker Unterlippe und kleinem downturned Mund zu entwickeln.

Frauen, die vorhaben, schwanger zu werden, sollten auf ein verschiedenes Rauschgift, wenn möglich, umschalten. Frauen, die schwanger werden, während sie valproate nehmen, sollten gewarnt werden, dass es Geburtsdefekte und kognitive Schwächung im Neugeborenen, besonders an hohen Dosen verursacht (obwohl vaproate manchmal das einzige Rauschgift ist, das Beschlagnahmen kontrollieren kann, und Beschlagnahmen in Schwangerschaft noch schlechtere Folgen haben konnten.) Sollten sie hohe Dosis folic Säure nehmen und pränatale Abschirmung (Alpha-fetoprotein und Ultraschalldiagnosen des zweiten Vierteljahres) angeboten werden, obwohl die Abschirmung und Ansehen alle Geburtsdefekte nicht findet.

Valproate ist ein bekannter folate Gegner, der Nerventube-Defekte verursachen kann. So, folic saure Ergänzungen kann die teratogenic Probleme erleichtern. Eine neue Studie hat gezeigt, dass Kinder von Müttern, die valproate während Schwangerschaft nehmen, gefährdet für den bedeutsam niedrigeren IQ sind.

Gefahr des Autismus

Die Aussetzung des menschlichen Embryos zu valproic Säure wird mit der Gefahr des Autismus vereinigt, und es ist möglich, Eigenschaft-Eigenschaft des Autismus durch das Herausstellen von Ratte-Embryos zu valproic Säure zur Zeit des Nerventube-Verschlusses zu kopieren.

Eine Studie hat gefunden, dass die valproate Aussetzung am embryonischen Tag 11.5 zu bedeutender lokaler wiederkehrender Konnektivität in der jugendlichen Ratte neocortex, im Einklang stehend mit der underconnectivity Theorie des Autismus geführt hat.

Eine 2009-Studie hat demonstriert, dass Kinder von schwangeren Frauen, die valproate nehmen, einen IQ neun Punkte tiefer hatten als diese einer gleich starken Kontrollgruppe.

Nachteilige Effekten

Die erste und strengste Sorge für jeden, valproic Säure nehmend, ist sein Potenzial für den plötzlichen und das strenge, vielleicht tödlich, Schwächungen in der Leber und Schwächungen von hematopoietic und/oder Bauchspeicheldrüsenfunktion, besonders in denjenigen zur Explosion bringend, die gerade das Medikament anfangen. Diese besondere Warnung ist die erste, die auf jedem Rauschgift nachteilige Wirkungsauflistung verzeichnet ist, wenn man das Rauschgift an der Apotheke erhält.

In seltenen Berichten haben Personen, die valproic Säure seit langem (chronische Benutzer) gewöhnt gewesen sind, Nierenschwächung, gewöhnlich infolge des verletzet oder schlecht oder auf einer Rauschgift-Regierung bereits und, so ertragen, überwältigt worden zu sein.

Valproate wird auch vor in vielen Patienten gewarnt, weil er Gewichtszunahme verursachen kann.

Vorher existierend streng hepatisch (Leber) und/oder Nieren(niere)-Schaden und bestimmte Fälle des metastatic Krebses, strenge Leberentzündung oder pancreatitis, endstufige AIDS-HIV-Infektion, haben Knochenmark-Depression, Harnstoff-Zyklus-Unordnungen und Koagulation hematological Unordnungen gekennzeichnet, die Schwächung verursacht haben, sind absolute Gegenindikationen. Einige Patienten mit symptomatischem, aber lenksamem AIDS, Krebs und hepatischer oder Nierenkrankheit werden auf dem Medikament (gewöhnlich an einer reduzierten Dosis mit häufigeren Blutproben) behalten, um zu vermeiden, die Rauschgift-Regierung für so lange wie möglich manipulieren zu müssen.

Allgemeine Nebenwirkungen sind Verdauungsstörung und/oder Gewichtszunahme. Weniger üblich sind Erschöpfung, peripherisches Ödem, Akne, Schwindel, Schläfrigkeit, Haarausfall, Kopfweh, Brechreiz, Sedierung und Beben. Säure von Valproic verursacht auch hyperammonemia, eine Zunahme von Ammoniak-Niveaus im Blut, das zum Erbrechen und der Flaute, und schließlich zu geistigen Änderungen und Gehirnschaden führen kann. Niveaus von Valproate innerhalb der normalen Reihe sind dazu fähig, hyperammonemia zu verursachen und encephalopathy zu folgen. Einnahme lactulose kann den hyperammonemia erleichtern. Es hat Berichte der Entwicklung des Gehirns encephalopathy ohne hyperammonemia gegeben oder valproate Niveaus erhoben.

In seltenen Verhältnissen, valproic Säure kann Blut dyscrasia verursachen, hat Leber-Funktion, Gelbsucht, thrombocytopenia verschlechtert, und hat Koagulation verlängert, die Zeiten wegen eines Mangels an Blutzellen (gerinnt). In ungefähr 5 % von schwangeren Benutzern, valproic Säure wird die Nachgeburt durchqueren und angeborene Anomalien verursachen, die fötalem Alkohol-Syndrom ähneln, und es eine Möglichkeit der kognitiven Schwächung gibt. Wegen dieser Nebenwirkungen werden die meisten Ärzte versuchen, das Medikament fortzusetzen, aber werden um Blutproben am Anfang so häufig bitten wie einmal wöchentlich und dann einmal alle zwei Monate (diejenigen, die nehmen, es seit einem langen Zeitraum kann sechs Monate gehen, bevor es wieder getestet wird; wenn sich eine schwangere Frau und ihr Arzt dafür entscheiden fortzusetzen, das Rauschgift zu verwenden und die Schwangerschaft zu behalten, dann sind häufige Blutprüfung, und vielleicht eine höhere Frequenz des diagnostischen Ultraschalles, um fötale Probleme zu identifizieren, ein Müssen). Vorläufige Leber-Enzym-Zunahme ist in 20 % von Fällen während der ersten paar Monate berichtet worden, das Rauschgift zu nehmen. Die Entzündung der Leber (Leberentzündung), deren erstes Symptom Gelbsucht ist, wird in seltenen Fällen gefunden.

Säure von Valproic kann auch akute hematological Giftigkeit, besonders in Kindern, einschließlich seltener Berichte von myelodysplasia und akutem einer Leukämie ähnlichem Syndrom verursachen.

Kognitive Funktionsstörung, Symptome von Parkinsonian und sogar (umkehrbare) pseudoatrophic Gehirnänderungen sind in der langfristigen Behandlung mit valproic Säure berichtet worden.

Gemäß der mit einer Vorschrift dieses Rauschgifts versorgten Information sind einige Personen deprimiert geworden oder hatten einen selbstmörderischen ideation während auf dem Rauschgift; diejenigen, die es nehmen, sollten für diese Nebenwirkung kontrolliert werden.

Überdosierung

Übermäßige Beträge von valproic Säure können auf Beben, Stupor, Atemnot, Koma, metabolische Azidose und Tod hinauslaufen. Die Überdosierung in Kindern ist gewöhnlich einer zufälligen Natur, wohingegen mit Erwachsenen es mit größerer Wahrscheinlichkeit eine absichtliche Tat sein wird. Im Allgemeinen sind Serum oder Plasma valproic saure Konzentrationen in einer Reihe von 20-100 mg/l während der kontrollierten Therapie, aber können 150-1500 mg/l im Anschluss an akute Vergiftung erreichen. Die Überwachung des Serum-Niveaus wird häufig mit kommerziellen immunoassay Techniken vollbracht, obwohl einige Laboratorien Benzin oder Flüssigchromatographie verwenden. In strenger Vergiftung kann hemoperfusion oder hemofiltration ein wirksames Mittel des Beschleunigens der Beseitigung des Rauschgifts vom Körper sein.

Wechselwirkungen

Säure von Valproic kann mit carbamazepine, als valproates Hemmungsmicrosomal epoxide faulenzen hydro (mEH), das Enzym aufeinander wirken, das für die Depression von carbamazepine-10,11 epoxide (der wichtige aktive metabolite von carbamazepine) in untätigen metabolites verantwortlich ist. Durch das Hemmen mEH, valproic Säure verursacht eine Zunahme des aktiven metabolite, die Verlängerung der Effekten von carbamazepine und die Verzögerung seiner Ausscheidung.

Säure von Valproic vermindert auch die Abfertigung von amitriptyline und nortriptyline.

Aspirin kann die Abfertigung von valproic Säure vermindern, zu höheren-als-beabsichtigt Serum-Niveaus des anticonvulsant führend. Außerdem valproic Säure mit dem benzodiazepine verbindend, kann clonazepam zu tiefer Sedierung führen und vergrößert die Gefahr von Abwesenheitsbeschlagnahmen in gegen sie empfindlichen Patienten.

Säure von Valproic und Natrium valproate reduzieren die offenbare Abfertigung von lamotrigine (lamictal). In den meisten Patienten muss die lamotrigine Dosierung für coadministration mit valproate auf die Hälfte der Monotherapie-Dosierung reduziert werden.

Säure von Valproic wird in Schwangerschaft kontraindiziert, weil es die Darmresorption von folate vermindert (folic Säure), der zu Nerventube-Defekten führt. Wegen einer Abnahme in folate, megaloblastic Anämie kann auch resultieren. Phenytoin vermindert auch folate Absorption, die zu denselben nachteiligen Effekten wie valproic Säure führen kann.

Formulierungen

Gebrandmarkte Produkte schließen ein:

• Convulex (Pfizer im Vereinigten Königreich und Byk Madaus in Südafrika)
• Depakene (Abbott Laboratorien in den Vereinigten Staaten & Kanada)
• Depakine (Sanofi Aventis Französisch)
• Depakine (Sanofi Synthelabo Rumänien)
• Deprakine (Sanofi Aventis Finnland)
• Encorate (Sonne-Arzneimittel Indien)
• Epival (Abbott Laboratories U.S & Canada)
• Epilim (Sanofi Synthelabo Australien)
• Stavzor (Noven Pharmaceuticals Inc.)
• Valcote (Abbott Laboratorien Argentinien)

Chemie

Säure von Valproic, 2-propylvaleric Säure, wird durch die Alkylierung von cyanoacetic ester mit zwei Maulwürfen von propylbromide synthetisiert, um dipropylcyanoacetic ester zu geben. Hydrolyse und Decarboxylierung der carboethoxy Gruppe geben dipropylacetonitrile, der hydrolyzed in valproic Säure ist.

• M. Chignac, C. Korn, (1979).
• H.E.J.-M. Meunier, (1963).
• H.E.J.-M. Meunier, (1967).
• M. Chignac, C. Korn, Ch. Pigerol, (1977).

Weiterführende Literatur

• T.R. Henry, "Die Geschichte von Valproate in Klinischem Neuroscience." Meldung von Psychopharmacology (2003) 37 (Suppl 2):5-16 (Mehr Details auf der Geschichte)

Links

• Das Lundbeck-Instituthandbuch zu Psychopharmaka - Säure von Valproic

• Die vergleichende Toxicogenomics Database:Valproic Säure
• Chemischer Land21: Valproic Säure
• RXList.com: Depakene (Valproic Säure) (die Vereinigten Staaten).
• Südafrikanische elektronische Paket-Einsätze: Convulex
• Med Broadcast.com: Valproic Säure (kanadischer)